Объявлением лауреатов премии по физиологии и медицине началась в понедельник в Стокгольме ежегодная Нобелевская неделя. Нобелевский комитет заявил, что в этой номинации премии за 2017 год удостоены исследователи Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг за

открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы — циклические колебания интенсивности различных биологических процессов, связанные со сменой дня и ночи.

Жизнь на Земле адаптирована к вращению планеты. Уже давно было установлено, что все живые организмы, от растений до людей, обладают биологическими часами, которые позволяют организму приспосабливаться к изменениям, происходящим в течение суток в окружающей среде. Первые наблюдения в этой области были сделаны еще в начале нашей эры, с XVIII века начались более тщательные исследования.

К XX веку циркадные ритмы растений и животных были изучены достаточно полно, но оставалось секретом, как именно работают «внутренние часы». Этот секрет удалось раскрыть американским генетикам и хронобиологам Холлу, Росбашу и Янгу.

Модельным организмом для исследований стали плодовые мушки. Команде исследователей удалось обнаружить у них ген, контролирующий биологические ритмы.

Ученые выяснили, что этот ген кодирует белок, который накапливается в клетках на протяжении ночи и разрушается в течение дня.

Впоследствии они выделили и другие элементы, отвечающие за саморегуляцию «клеточных часов» и доказали, что биологические часы аналогичным образом работают и у других многоклеточных организмов, включая людей.

Внутренние часы адаптируют нашу физиологию к совершенно разному времени суток. От них зависит наше поведение, сон, метаболизм, температура тела, уровни гормонов. Наше самочувствие ухудшается, когда появляется несоответствие между работой внутренних часов и окружающей средой. Так, на резкую смену часового пояса организм реагирует бессонницей, усталостью, головной болью. Синдром смены часового пояса, джетлаг, уже несколько десятков лет входит в Международную классификацию болезней. Несовпадение образа жизни с ритмами, диктуемыми организмом, приводит к повышению риска развития множества заболеваний.

Первые задокументированные эксперименты с внутренними часами провел в XVIII веке французский астроном Жан-Жак де Меран. Он обнаружил, что листья мимозы опускаются с приходом темноты и вновь расправляются утром. Когда де Меран решил проверить, как растение будет вести себя без доступа света, оказалось, что листья мимозы опускались и поднимались независимо от освещения - эти явления были связаны с изменением времени суток.

В дальнейшем ученые выяснили, что подобные явления, подстраивающие организм под изменения условий в течение суток, есть и у других живых организмов.

Они были названы циркадными ритмами, от слов circa - «вокруг» и dies - «день». В 1970-х годах физик и молекулярный биолог Сеймур Бензер задался вопросом, можно ли идентифицировать ген, контролирующий циркадные ритмы. Ему удалось это сделать, ген получил название period, но механизм контроля оставался неизвестен.

В 1984 году узнать его удалось Холлу, Ройбашу и Янгу.

Они изолировали необходимый ген и выяснили, что он отвечает за процесс накопления и разрушения в клетках ассоциированного с ним белка (PER) в зависимости от времени суток.

Следующей задачей исследователей стало разобраться, как возникают и поддерживаются циркадные колебания. Холл и Росбаш предположили, что накопление белка блокирует работу гена, тем самым регулируя содержание белка в клетках.

Однако, чтобы заблокировать работу гена, белок, образующийся в цитоплазме, должен добраться до ядра клетки, где находится генетический материал. Оказалось, что PER действительно ночью встраивается в ядро, но как он туда попадает?

В 1994 году Янг открыл еще один ген, timeless, кодирующий белок TIM, необходимый для нормальных циркадных ритмов.

Он выяснил, что когда TIM связывается с PER, они оказываются способны проникнуть в ядро клетки, где и блокируют работу гена period благодаря ингибированию по принципу обратной связи.

Но некоторые вопросы все еще оставались без ответа. Например, что контролировало частоту циркадных колебаний? Янг в дальнейшем обнаружил еще один ген, doubletime, отвечающий за образование белка DBT, который задерживал накопление белка PER. Все эти открытия помогли понять, как колебания приспособлены к 24-часовому суточному циклу.

Впоследствии Холл, Ройбаш и Янг сделали еще несколько открытий, дополняющих и уточняющих предыдущие.

Например, они выявили ряд белков, необходимых для активации гена period, а также раскрыли механизм, с помощью которого внутренние часы синхронизируются со светом.

Наиболее вероятными претендентами на Нобелевскую премию в этой области были названы вирусолог Юань Чанг и ее муж, онколог Патрик Мур, открывшие ассоциированный с саркомой Капоши вирус герпеса восьмого типа; профессор Льюис Кантли, обнаруживший сигнальные пути ферментов фосфоинозитид-3-киназ и изучивший их роль в росте опухолей и профессор Карл Фристон, внесший серьезный вклад в анализ данных, полученных методами визуализации мозга.

В 2016 году лауреатом премии японец Есинори Осуми за открытие механизма аутофагии — процесса деградации и переработки внутриклеточного мусора.

МОСКВА, 2 окт — РИА Новости, Анна Урманцева. В Стокгольме названы имена обладателей Нобелевской премии по физиологии и медицине. Ими стали ученые, открывшие механизмы регуляции биологических внутриклеточных часов, — это профессор Джеффри Холл из Нью-Йорка, Майкл Розбаш из Канзас-Сити и Майкл Янг из Майами.

Суть их открытия состоит в том, что было найдено объяснение ритмам, которые присутствуют в организмах биологических существ на Земле вне зависимости от освещенности (дня и ночи). С давних времен добровольцами проводились эксперименты, подтверждающие, что суточные ритмы существуют. Исследователи надолго уходили в пещеры, закрывались в бункерах, чтобы проверить гипотезу существования ритмов бодрствования и сна в тех условиях, где организм лишен информации о световом дне, а также любых звуков. Выяснилось, что хотя сутки и растягиваются, по разным данным, от 25 до 27 часов, человек продолжает жить своими "суткоподобными" ритмами, почему и говорят о "циркадности" — подобии суток (слово происходит от латинских circa — "около" и dies — "день").

На растениях первые такие опыты провели еще в 1729 году: французский астроном Жан-Жак д"Ортуа Де Майран поместил в темную комнату гелиотроп и заметил, что его листья поднимаются и опускаются так же, как и на свету.

С тех пор аналогичные опыты повторялись многократно и вполне убедили ученых, что циркадные ритмы есть у всех, включая одноклеточные организмы и клетки в культуре. Понятно, что эти ритмы синхронизированы с вращением Земли.

В своих исследованиях хронобиологи ушли очень далеко, поставив опыты по извлечению отдельной клетки и проанализировав ее индивидуальные ритмы. Оказалось, что маленькая клеточка продолжает жить вне организма, соотнося свою активность с устоявшимися биоритмами. Более того, активность клетки из организма человека-"совы" будет отличаться от активности клетки, взятой у "жаворонка".

Профессора американских университетов Джеффри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг разобрались в механизме циркадных ритмов и выявили гены, которые регулируют этот процесс.

© AP Photo / The Chinese University of Hong Kong

© AP Photo / The Chinese University of Hong Kong

В 1990 году Майкл Розбаш с коллегами открыли роль одного из генов в циркадных ритмах у дрозофилы (плодовая мушка). Ген, получивший название period (per), регулировал выработку белка PER, уровень которого в организме колебался в светлое и темное время суток, причем колебания сохранялись при содержании дрозофил в темноте.

Схема активации "часовых генов" Per и Cry в клетке. Белковый комплекс активирует гены, которые запускают производство других белковых молекул, блокирующих активность этого комплекса

Периодическое снижение концентрации белка осуществлялось с помощью механизма отрицательной обратной связи: чем сильнее возрастала концентрация, тем меньше белок синтезировался. Ученые также специально изменили эти гены, получив две мутации. При первой мутации период изменений в концентрации белка становился короче, при второй — длиннее. То есть "биологические часы" мушек дрозофил с этими мутациями начинали спешить или отставать. Соответствующие изменения в концентрации белка PER коррелировали с уровнем двигательной активности у дрозофилы.

В лаборатории Розбаша и Холла были исследованы и два других гена дрозофил, связанных с циркадными ритмами, — cycle и clock. В дальнейшем изучение генетической основы циркадных ритмов было продолжено. В результате была сформирована модель транскрипционно-трансляционной осцилляции, то есть ритмически изменяющейся экспрессии генов.

Если говорить о человеке, то выяснилось, что причины синдрома раннего засыпания или позднего просыпания также можно найти в генах. "Виновником" раннего засыпания может быть мутация в гене hРer2 (h здесь от human — "человеческий"), а позднее просыпание связывают с изменившимся геном hPer3.

© Иллюстрация РИА Новости. А.Полянина

© Иллюстрация РИА Новости. А.Полянина

Как же регулируются здоровые клетки? Процесс запускают солнечные лучи. Начинают работать центральные часы организма, расположенные в головном мозге и состоящие из двух основных элементов — супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса и эпифиза. Супрахиазматические ядра способны поддерживать автономный околосуточный ритм электрической активности и навязывают его внутриклеточным часам.

Нобелевский комитет сегодня определился с лауреатами премии по физиологии и медицине 2017 года. В этом году премия снова отправится в США: награду разделили Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн. Согласно решению Нобелевского комитета, эти исследователи награждены «за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы»..

Нужно сказать, что за всю 117-летнюю историю Нобелевской премии это, пожалуй, первая премия за изучение цикла «сон-бодрствование», как и вообще за что-либо связанное с сном. Не получил премию знаменитый сомнолог Натаниэль Клейтман, а совершивший самое выдающееся открытие в этой области Юджин Азеринский, открывший REM-сон (REM - rapid eye movement, фаза быстрого сна), вообще получил за свое достижение лишь степень PhD. Неудивительно, что в многочисленных прогнозах (о них мы в своей заметке) звучали какие угодно фамилии и какие угодно темы исследований, но не те, которые привлекли внимание Нобелевского комитета.

За что дали премию?

Итак, что же такое циркадные ритмы и что конкретно открыли лауреаты, которые, по словам секретаря Нобелевского комитета, встретили известие о награде словами «Are you kidding me?».

Джеффри Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг

Circa diem с латинского переводится как «вокруг дня». Так уж сложилось, что мы живем на планете Земля, на которой день сменяется ночью. И в ходе приспособления к разным условиям дня и ночи у организмов и появились внутренние биологические часы - ритмы биохимической и физиологической активности организма. Показать, что у этих ритмов исключительно внутренняя природа, удалось только в 1980-х, отправив на орбиту грибы Neurospora crassa . Тогда стало ясно, что циркадные ритмы не зависят от внешних световых или других геофизических сигналов.

Генетический механизм циркадных ритмов обнаружили в 1960–1970-х годах Сеймур Бензер и Рональд Конопка, которые изучали мутантные линии дрозофил с отличающимися циркадными ритмами: у мушек дикого типа колебания циркадного ритма имели период 24 часа, у одних мутантов - 19 часов, у других - 29 часов, а у третьих ритм вообще отсутствовал. Оказалось, что ритмы регулируются геном PER - period . Следующий шаг, который помог понять, как появляются и поддерживаются такие колебания циркадного ритма, сделали нынешние лауреаты.

Саморегулирующийся часовой механизм

Джеффри Холл и Майкл Росбаш предположили, что кодируемый геном period белок PER блокирует работу собственного гена, и такая петля обратной связи позволяет белку предотвращать собственный синтез и циклически, непрерывно регулировать свой уровень в клетках.

Картинка показывает последовательность событий за 24 часа колебаний. Когда ген активен, производится м-РНК PER. Она выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Это и замыкает петлю обратной связи.

Модель была очень привлекательной, но для полной картины не хватало нескольких деталей паззла. Чтобы заблокировать активность гена, белку нужно пробраться в ядро клетки, где хранится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре за ночь, но не понимали, как ему удается попадать туда. В 1994 году Майкл Янг открыл второй ген циркадного ритма, timeless (англ. «безвременный»). Он кодирует белок TIM, который нужен для нормальной работы наших внутренних часов. В своем изящном эксперименте Янг продемонстрировал, что, только связавшись друг с другом, TIM и PER в паре могут проникнуть в ядро клетки, где они и блокируют ген period .

Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных ритмов

Такой механизм обратной связи объяснил причину появления колебаний, но было непонятно, что же контролирует их частоту. Майкл Янг нашел другой ген, doubletime . В нем «записан» белок DBT, который может задержать накапливание белка PER. Так и происходит «отладка» колебаний, чтобы они совпадали с суточным циклом. Эти открытия совершили переворот в нашем понимании ключевых механизмов биологических часов человека. В течение последующих лет были найдены и другие белки, которые влияют на этот механизм и поддерживают его стабильную работу.

Например, лауреаты этого года обнаружили дополнительные белки, которые заставляют ген period работать, и белки, с помощью которых свет синхронизирует биологические часы (или при резкой смене часовых поясов вызывает джетлаг).

О премии

Напомним, что Нобелевская премия по физиологии и медицине (стоит заметить, что в оригинальном названии на месте «и» звучит предлог «или») - одна из пяти премий, определенных завещанием Альфреда Нобеля 1895 года и, если следовать букве документа, должна ежегодно вручаться «за открытие или изобретение в области физиологии и медицины», сделанное в предыдущий год и принесшее максимальную пользу человечеству. Впрочем, «принцип прошлого года» не соблюдался, кажется, почти никогда.

Сейчас премия по физиологии и медицине традиционно присуждается в самом начале нобелевской недели, в первый понедельник октября. Впервые ее вручили в 1901 году за создание сывороточной терапии дифтерии. Всего за всю историю премия была вручена 108 раз, в девяти случаях: в 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 и 1942 годах - премия не присуждалась.

За 1901–2017 годы премия присуждена 214 ученым, дюжина из которых - женщины. Пока что не было случая, чтобы кто-то получил премию по медицине дважды, хотя случаи, когда номинировали уже действующего лауреата, были (например, наш ). Если не учитывать премию 2017 года, то средний возраст лауреата составил 58 лет. Самым молодым нобелиатом в области физиологии и медицины стал лауреат 1923 года Фредерик Бантинг (премия за открытие инсулина, возраст - 32 года), самым пожилым - лауреат 1966 года Пейтон Роус (премия за открытие онкогенных вирусов, возраст - 87 лет).

Как работают биологические часы организма. За что дали Нобелевскую премию по медицине в 2017 году

Джефри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг сайт

Трое американских ученых разделили высшую научную награду за исследования механизма работы внутренних часов в живых организмах

Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты вокруг Солнца. Уже много лет мы знаем о существовании внутри живых организмов, включая людей, биологических часов, которые помогают предвидеть суточный ритм и приспособиться к нему. Но как именно работают эти часы? Американские генетики и хронобиологи смогли заглянуть внутрь этого механизма и пролить свет на его скрытую работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди приспосабливают свои биологические ритмы, чтобы синхронизироваться с суточным циклом вращения Земли.

Используя плодовых мух в качестве подопытных организмов, лауреаты Нобелевской премии-2017 выделили ген, который контролирует нормальный суточный ритм у живых существ. Также они показали, как этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке ночью и распадается в течение дня, заставляя ее тем самым соблюдать этот ритм. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты, управляющие механизмом самоподдерживающихся "часов" внутри клетки. И теперь мы знаем, что биологические часы функционируют по одному и тому же принципу как внутри отдельных клеток, так и внутри многоклеточных организмов, например, людей.

Благодаря исключительной точности наши внутренние часы приспосабливают нашу физиологию к таким разным фазам суток – утру, дню, вечеру и ночи. Эти часы регулируют столь важные функции, как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Наше самочувствие страдает, когда происходит рассинхронизация внешней среды и внутренних часов. Пример – так называемый джетлаг, возникающий у путешественников, которые перемещаются из одного часового пояса в другой, а потом еще долго не могут приспособиться к сдвигу дня и ночи. Спят в светлое время суток и не могут уснуть в темное. На сегодня существует также много доказательств того, что хроническое несовпадение между образом жизни и естественными биоритмами повышает риск различных заболеваний.

Наши внутренние часы невозможно обмануть

Эксперимент Жан-Жака д"Ортуа де Майрана Нобелевский комитет

Большинство живых организмов четко адаптируются к суточным изменениям окружающей среды. Одним из первых наличие этой адаптации доказал еще в XVIII веке французский астроном Жан-Жак д"Ортуа де Майран. Он наблюдал за кустом мимозы и обнаружил, что ее листья поворачиваются за солнцем в течение дня и закрываются с закатом. Ученый задался вопросом, что бы случилось, если бы растение оказалось в постоянной темноте? Поставив простой эксперимент, исследователь обнаружил, что, независимо от наличия солнечного света, листья подопытной мимозы продолжают совершать свои привычные суточные движения. Как оказалось, у растений есть свои внутренние часы.

Более поздние исследования доказали, что не только растения, но также животные и люди подчиняются работе биологических часов, которые помогают приспособить нашу физиологию к суточным изменениям. Эта адаптация называется циркадным ритмом. Термин происходит от латинских слов circa – "около" и dies – "день". Но то, как именно работают эти биологические часы, долго оставалось загадкой.

Обнаружение "часового гена"

В 1970-е годы американский физик, биолог и психогенетик Сеймур Бензер вместе со своим учеником Рональдом Конопкой исследовал, можно ли выделить гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мух. Ученым удалось показать, что мутации в неизвестном им гене нарушают этот ритм у подопытных насекомых. Они назвали его геном периода. Но каким образом этот ген влиял на циркадный ритм?

Лауреаты Нобелевской премии за 2017 год также проводили опыты на плодовых мухах. Их целью было открыть механизм работы внутренних часов. В 1984 г. Джефри Холл и Майкл Розбаш, которые тесно сотрудничали друг с другом в стенах Брандейского университета Бостона, а также Майкл Янг из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке успешно изолировали ген периода. Холл и Розбаш затем обнаружили, что белок PER, кодирующийся этим геном, накапливается клетками в течение ночи и разрушается днем. Таким образом, уровень этого белка колеблется в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом. Был обнаружен "маятник" внутренних клеточных часов.

Саморегулирующийся часовой механизм

Упрощенная схема работы в клетке белков, которые регулируют циркадный ритм Нобелевский комитет

Следующая ключевая цель заключалась в том, чтобы понять, как эти циркадные колебания могут возникать и поддерживаться. Холл и Розбаш предположили, что белок PER в течение суточного цикла блокирует активность гена периода. Они полагали, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может периодически препятствовать собственному синтезу и тем самым регулировать свой уровень в непрерывном циклическом ритме.

Для построения этой любопытной модели не хватало лишь нескольких элементов. Чтобы заблокировать активность гена периода, белок PER, производящийся в цитоплазме, должен был бы достичь клеточного ядра, где содержится генетический материал. Опыты Холла и Розбаша показывали, что этот белок действительно накапливается в ядре в ночное время суток. Но как он туда попадает? Ответил на этот вопрос в 1994 году Майкл Янг, который открыл второй ключевой "часовой ген", который кодирует белок TIM, необходимый для соблюдения нормального циркадного ритма. В простой и элегантной работе он показал, что когда ТIМ связан с PER, эти два белка способны проникать в клеточное ядро, где они действительно блокируют работу гена периода, чтобы закрыть ингибирующую петлю обратной связи.

Такой регуляторный механизм объяснил, как возникло это колебание уровней клеточного белка, но так и не закрыл все вопросы. К примеру, необходимо было установить, что контролирует частоту суточных колебаний. Чтобы решить эту задачу, Майкл Янг выделил еще один ген, кодирующий белок DBT, – он задерживает накопление белка PER. Таким образом удалось понять, как это колебание регулируется, чтобы максимально точно совпадать с 24-часовым циклом.

Эти открытия, совершенные сегодняшними лауреатами, лежат в основе ключевых принципов функционирования биологических часов. В дальнейшем были обнаружены и другие молекулярные компоненты этого механизма. Они объясняют стабильность его работы и принцип действия. К примеру, Холл, Розбаш и Янг обнаружили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также механизм, с помощью которого дневной свет синхронизирует работу биологических часов.

Влияние суточных ритмов на жизнь человека

Циркадный ритм человека Нобелевский комитет

Биологические часы вовлечены во множество аспектов нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют схожие механизмы, чтобы контролировать циркадные ритмы. Работа большой части наших генов регулируется биологическими часами, следовательно, тщательно настроенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к разным фазам суток. Благодаря плодотворной работе трех сегодняшних нобелиантов, циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, изучающую влияние суточных ритмов на наше здоровье и благополучие. А мы получили еще одно подтверждение тому, что ночью все же лучше спать, даже если ты закоренелая "сова". Это полезнее для здоровья.

Справка

Джефри Холл – родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Докторскую степень получил в 1971 году в Вашингтонском университете (Сиэтл, Вашингон). До 1973 года занимал должность профессора в Калифорнийском технологическом институте (Пасадена, Калифорния). С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс). В 2002 году начал сотрудничество с Университетом штата Мэн.

Майкл Розбаш – родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Защитил докторскую в Массачусетском технологическом институте (Кэмбридж, Массачусетс). Следующие три года был докторантом Эдинбургского университета в Шотландии. С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс).

Майкл Янг – родился в 1949 году в Майами, США. Закончил докторантуру в Университете Техаса (Остин, Техас) в 1975 году. До 1977 года проходил постдокторантуру в Стэнфордском университете (Пало-Альто, Калифорния). В 1978 году присоединился к преподавательскому составу Университета Рокфеллера в Нью-Йорке.

Перевод материалов Шведской королевской академии наук.

Открытие молекулярных механизмов работы циркадного ритма

Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2017 г. получили американские исследователи Майкл Янг, Джеффри Холл и Майкл Росбаш – ​за многолетние исследования генетических основ циркадных ритмов («биологических часов»). Янг работает в Нью-Йоркском университете Рокфеллера, а Холл и Росбаш – ​в Брандейском университете в Массачусетсе

Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2017 г. присуждена за открытие генов, определяющих работу биологических часов – ​внутриклеточного механизма, который управляет циклическими колебаниями интенсивности различных биологических процессов, связанных со сменой дня и ночи. Суточные или околосуточные (циркадные ) ритмы присутствуют во всех живых организмах от цианобактерий до высших животных.

Нужно понимать, что любое достижение, которое награждается таким почетным титулом, опирается на исследования предшественников. Впервые представление о биологических часах возникло еще в XVII в., когда французский астроном Жан Жак де Меран обнаружил, что у растений суточный ритм движения листьев происходит даже в темноте, он «запрограммирован» в самом растении, а не обусловлен окружающей средой. С этого момента началась работа по изучению феномена. Было установлено, что практически все живые организмы способны формировать циклические процессы с суточным или околосуточным периодом. Оказалось, что при отсутствии главного внешнего фактора синхронизации – ​смены дня и ночи – ​организмы продолжают жить суточным ритмом, хотя период этого ритма в зависимости от индивидуальных особенностей становится немного короче или длиннее суток.

Генетическая основа биологических часов была впервые установлена в 1970-х гг., когда у плодовой мушки Drozophila melanogaster был открыт ген Per (от слова period ). Это сделали Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка из Калифорнийского технологического института. Они провели масштабный эксперимент, работая с сотнями линий мух и получая новые линии с помощью химического мутагенеза. Ученые заметили, что при одинаковом периоде освещения у некоторых мух период суточного ритма сна и бодрствования становился либо существенно меньше обычных суток (19 ч), либо больше (28 ч), а также появилась группа «аритмиков», у которых наблюдался полностью асинхронный цикл. Пытаясь понять, можно ли идентифицировать гены, которые контролируют циркадный ритм у дрозофил, ученые продемонстрировали, что циркадные ритмы мух нарушают мутации неизвестного гена или группы генов.

Таким образом, будущие лауреаты Нобелевской премии Холл, Росбаш и Янг уже имели в своем распоряжении линии мух с генетически обусловленными изменениями периода сна и бодрствования. В 1984 г. они выделили и секвенировали ген Per и выяснили, что уровень кодируемого им белка меняется с суточной периодичностью, достигая пика в ночное время и снижаясь днем.

Удостоенное Нобелевской премии открытие дало новый толчок к тому, чтобы пытаться понять, почему механизмы циркадных ритмов работают так, а не иначе, почему период различается межиндивидуально и устойчив к внешним факторам, таким как температура (Pittendrich, 1960). Например, работы, выполненные на цианобактериях, показали, что с повышением температуры на 10 °C водоросли сохраняют циклические процессы, и их период изменяется всего на 10-15 %, тогда как по законам химической кинетики должен измениться в два раза. Последнее стало настоящим вызовом, поскольку все биохимические реакции должны подчиняться законам химической кинетики.

Сейчас ученые сошлись во мнении, что период устойчив потому, что суточный цикл определяется не одним геном и продуцируемым им белком. В 1994 г. Янг открыл у дрозофилы ген Tim , кодирующий белок, участвующий в управлении уровнем белка PER по принципу обратной связи. При повышении температуры возрастает как наработка белков, участвующих в формировании циркадного цикла, так и наработка других белков, которые ее тормозят, а работа биологических часов не сбивается.

Сейчас известны базовые механизмы циркадных ритмов, но множество деталей остаются непонятными. Например, как в одном организме одновременно сосуществуют несколько «часов», как реализуется несколько процессов, идущих с разным периодом? Когда проводились эксперименты, во время которых люди жили в помещениях или в пещере без информации о времени дня и ночи, их температура тела, секреция стероидных гормонов и т. п. имели период около 25 ч. При этом периоды сна и бодрствования, хотя в среднем также держались около суточного, у некоторых варьировались от 15 до 60 ч (Wever, 1975).

Изучение циркадных ритмов важно и для понимания функционирования организма в экстремальных условиях, например в Арктике, когда во время полярного дня и ночи исчезают естественные факторы синхронизации суточных ритмов. Существуют убедительные данные о том, что при долгом пребывании в такой среде у человека происходят существенные изменения суточных ритмов целого ряда функций организма (Мошкин, 1984). Сейчас становится понятно, что это один из факторов, который влияет на здоровье человека, и когда известна молекулярная основа циркадных ритмов, можно анализировать, какие варианты генов более или менее благоприятны для работы в полярных условиях.

Циркадные ритмы влияют на обменные процессы, работу иммунной системы и процесс воспаления, на кровяное давление, температуру тела, функции мозга и многое другое. От времени суток зависят эффективность некоторых лекарств и их побочные эффекты. При вынужденном несоответствии внутренних часов и внешних, например, в результате широтного перелета или работы в ночную смену, могут наблюдаться разнообразные дисфункции организма: расстройства желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, депрессии, повышается риск развития онкологических заболеваний.

Литература

Мошкин М. П. Влияние естественного светового режима на биоритмы полярников // Физиология человека. 1984. Т. 10. № 1. С. 126-129.

Pittendrigh C. S. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960. V. 25. P. 159-184.

Wever R. The circadian multi-oscillator system of man // Int J Chronobiol. 1975. V. 3. N. 1. P. 19-55.