Mi a cirkadián ritmus mechanizmusa. "Intracelluláris óra": ezért ítélték oda az élettani és orvosi Nobel-díjat
A cirkadián ritmus molekuláris mechanizmusainak felfedezése
Az élettani és orvosi Nobel-díjat 2017-ben Michael Young, Jeffrey Hall és Michael Rosbash amerikai kutatóknak ítélték oda a cirkadián ritmusok ("biológiai órák") genetikai alapjainak hosszú távú kutatásáért. Young a New York-i Rockefeller Egyetemen, Hall és Rosbash pedig a Massachusetts-i Brandeis Egyetemen tanul.
A 2017-es fiziológiai és orvosi Nobel-díjat a biológiai óra működését meghatározó gének felfedezéséért ítélték oda – egy sejten belüli mechanizmus, amely szabályozza a nappal és az éjszaka változásával összefüggő különböző biológiai folyamatok intenzitásának ciklikus ingadozásait. napi vagy napidíj ( cirkadián) ritmusok minden élő szervezetben jelen vannak a cianobaktériumoktól a magasabb rendű állatokig.
Meg kell érteni, hogy minden ilyen kitüntető címet elnyert teljesítmény az elődök kutatásán alapul. A biológiai óra ötlete először a 17. században merült fel, amikor Jean Jacques de Meran francia csillagász felfedezte, hogy a növényekben a levélmozgás napi ritmusa még sötétben is „be van programozva”, ill nem a környezet határozza meg. Ettől a pillanattól kezdve megkezdődött a jelenség tanulmányozása. Megállapítást nyert, hogy szinte minden élő szervezet képes ciklikus folyamatok kialakítására napi vagy napi közeli periódussal. Kiderült, hogy a szinkronizálás fő külső tényezője - a nappal és éjszaka változása - hiányában az élőlények továbbra is cirkadián ritmusban élnek, bár ennek a ritmusnak az időtartama az egyéni jellemzőktől függően valamivel rövidebb vagy hosszabb lesz, mint a nap.
A biológiai óra genetikai alapját először az 1970-es években azonosították, amikor a gyümölcslégy Drozophila melanogaster gént fedeztek fel Per(a szóból időszak). Ezt Seymour Benzer és tanítványa, Ronald Konopka végezte a Kaliforniai Műszaki Intézetből. Nagyszabású kísérletet hajtottak végre, több száz légyvonallal dolgoztak, és kémiai mutagenezis segítségével új vonalakat hoztak létre. A tudósok észrevették, hogy azonos megvilágítás mellett egyes legyeknél az alvás és az ébrenlét cirkadián ritmusának periódusa a szokásosnál lényegesen rövidebb (19 óra) vagy hosszabb (28 óra) lett, és az „aritmiások” csoportja is. megjelent, amelyben teljesen aszinkron ciklus volt megfigyelhető. Annak megértésére, hogy lehetséges-e azonosítani a gyümölcslegyekben a cirkadián ritmust szabályozó géneket, a tudósok kimutatták, hogy a légy cirkadián ritmusát egy ismeretlen gén vagy géncsoport mutációi zavarják meg.
Így a leendő Nobel-díjas Hall, Rosbash és Young már rendelkezésükre állt az alvás és az ébrenlét időszakában genetikailag meghatározott változásokkal rendelkező legyek sora. 1984-ben izolálták és szekvenálták a gént Perés megállapította, hogy az általa kódolt fehérje szintje napi gyakorisággal változik, éjszaka eléri a csúcsot, nappal pedig csökken.
Később a cirkadián ritmusgének egy egész családját fedezték fel emlősökben: Bmal1, Óra, Sírás 1-2, Per1-3, melynek működési mechanizmusa is a visszacsatolás elvének engedelmeskedik. A BMAL1 és a CLOCK fehérjék aktiválják a géneket PerÉs Kiáltás, ami a PER és CRY fehérjék szintézisét eredményezi. Ha sok van belőlük, elkezdik gátolni a BMAL1 és a CLOCK aktivitását, ezáltal elnyomják a szintézisüket. Amikor a PER és a CRY mennyisége egy bizonyos szintre csökken, a BMAL1 és a CLOCK– újra aktiválódik, és így továbbA Nobel-díjas felfedezés új lendületet adott azoknak az erőfeszítéseknek, amelyek célja annak megértése, hogy a cirkadián ritmusmechanizmusok miért működnek úgy, ahogyan, miért változik az időszak egyénenként, és miért ellenáll a külső tényezőknek, például a hőmérsékletnek (Pittendrich, 1960). Például a cianobaktériumokkal végzett munka azt mutatta, hogy a hőmérséklet 10 °C-os emelkedésével az algák ciklikus folyamatokat tartanak fenn, és periódusuk csak 10-15 %-kal változik, míg a kémiai kinetika törvényei szerint ennek a felére kellene változnia. Ez utóbbi igazi kihívássá vált, hiszen minden biokémiai reakciónak be kell tartania a kémiai kinetika törvényeit.
A tudósok most egyetértenek abban, hogy az időszak stabil, mivel a napi ciklust egynél több gén és az általa termelt fehérje határozza meg. 1994-ben Young felfedezett egy gént a Drosophilában Tim, amely a PER fehérjeszintek visszacsatolásos szabályozásában részt vevő fehérjét kódol. A hőmérséklet emelkedésével mind a cirkadián ciklus kialakításában részt vevő fehérjék termelődése fokozódik, mind pedig más, azt gátló fehérjék termelése, és a biológiai óra működése sem zavar.
A cirkadián ritmusok alapvető mechanizmusai ma már ismertek, de sok részlet tisztázatlan marad. Például hogyan létezik több „óra” egyidejűleg egy szervezetben, hogyan valósul meg több, különböző periódusú folyamat? Amikor olyan kísérleteket végeztek, amelyekben az emberek zárt térben vagy barlangban éltek anélkül, hogy a nappali és éjszakai időpontról tudtak volna, testhőmérsékletük, szteroid hormonok szekréciója stb. körülbelül 25 óra volt alvás és ébrenlét, bár átlagosan szintén körülbelül naponta tartott, néhányuk 15 és 60 óra között változott (Wever, 1975).
A cirkadián ritmusok tanulmányozása azért is fontos, hogy megértsük a szervezet működését extrém körülmények között, például az Északi-sarkon, amikor a sarki nappal és éjszaka során megszűnnek a cirkadián ritmusok szinkronizálásának természetes tényezői. Meggyőző bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy egy ilyen környezetben való hosszú tartózkodás során az ember számos testfunkció napi ritmusában jelentős változásokat tapasztal (Moshkin, 1984). Ma már világossá válik, hogy ez az egyik olyan tényező, amely befolyásolja az emberi egészséget, és ha a cirkadián ritmusok molekuláris alapja ismert, akkor elemezhető, hogy mely génváltozatok kedveznek többé-kevésbé a poláris körülmények között végzett munkavégzésnek.
A cirkadián ritmus befolyásolja az anyagcserét, az immunrendszert és a gyulladásokat, a vérnyomást, a testhőmérsékletet, az agyműködést és még sok mást. Egyes gyógyszerek hatékonysága és mellékhatásaik a napszaktól függenek. Ha a belső és a külső óra között kényszerelt eltérés van, például egy távolsági repülés vagy éjszakai műszakos munka következtében, különböző szervezeti zavarok figyelhetők meg: gyomor-bélrendszeri és szív- és érrendszeri zavarok, depresszió, nő a rák kialakulásának kockázata.
Irodalom
Moshkin M. P. A természetes fényviszonyok hatása a sarkkutatók bioritmusára // Humán fiziológia. 1984. T. 10. 1. sz. P. 126-129.
Pittendrigh C. S. Circadian rhythms and the circadian organisation of living systems // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960. V. 25. P. 159-184.
Wever R. The circadian multi-oscillator system of man // Int J Chronobiol. 1975. V. 3. N. 1. P. 19-55.
A cirkadián ritmus (lat. kb. + lat. meghal nap) az élő szervezetekben zajló biológiai folyamatok 24 órás ciklusának elnevezése, amelyet egy „belső óra” szabályoz. A cirkadián ritmusok fontosak az alvás, a viselkedés, az aktivitás és a táplálkozás szabályozásában minden állatban, beleértve az embert is. Ismeretes, hogy ehhez a ciklushoz kötődik az agy retikuláris formációjának munkája, az agyi aktivitás szintjének változása egészében, a hormontermelés, a sejtregeneráció és egyéb biológiai folyamatok. A cirkadián ritmus nemcsak állatokban (gerincesek és gerinctelenek), hanem gombákban, növényekben, protozoonokban és még baktériumokban is megtalálható.
Egy ilyen „belső óra” létezését már az e területen végzett molekuláris kutatások előtt feltételezték. A napihoz közeli periódusú ritmikus változások megmaradnak a napszakot jelző külső fényforrásoktól teljesen elkülönített élőlényekben. Például a levelek napi forgása figyelhető meg a teljes sötétségbe helyezett növényekben. Köztudott, hogy a növények és állatok nem reagálnak azonnal a fényviszonyok hirtelen mesterséges vagy természetes változására, azonban van egy alkalmazkodási mechanizmus, és előbb-utóbb a szervezet belső órája alkalmazkodik az új ritmushoz. Ilyen jelenség például az ember alkalmazkodása a napszak változásaihoz, amikor időzónák között repül.
A cirkadián ritmus három fő jellemzője:
- A ritmust állandó körülmények között tartják fenn, időtartama közel 24 óra.
- A ritmus szinkronizálható külső világítás hatására.
- A ritmus nem függ a hőmérséklettől, amíg az életre alkalmas tartományon belül változik.
A cirkadián ritmus legegyszerűbb mechanizmusa egyes cianobaktériumokban figyelhető meg: mindössze három, a cirkadián ritmusért felelős KaiA, KaiB és KaiC fehérjét veszünk fel, és ATP-t (molekulák, amelyek formájában az organizmusok energiát tárolnak) hozzáadásával. megfigyelni a cirkadián ritmust egy kémcsőben (in vitro a KaiC fehérje 2, 3 foszforilációs szintjének mérésével (a foszfát megtapad és leválik, és a KaiC koncentrációja a kapcsolódó foszfáttal időszakosan ingadozik). Ennek a ritmusnak a gyakorisága körülbelül 22 óra, és több napig fennmarad. Az alábbiakban részletesebben ismertetjük ennek a generátornak a működését.
A cirkadián ritmus közvetlenül kapcsolódik a nappal és az éjszaka ciklusához. A hosszú ideig teljes sötétségben vagy egyenletes megvilágítás mellett tartott állatok endogén (belső) ritmusukban kezdenek élni, ami eltér a földi napi ritmustól. Ennek oka az a tény, hogy az endogén cirkadián ritmus periódusa általában valamivel kevesebb vagy több, mint 24 óra, ami miatt a sötétben elhelyezett szervezet minden új „napja” előre vagy hátra mozog a ténylegeshez képest. a napszak változása. Normális esetben a fény pacemakerként működik a szervezet cirkadián ciklusában, visszaállítva a test belső óráját. Érdekes módon néhány vak emlős képes fenntartani az endogén cirkadián ritmust a legfontosabb pacemaker – a fény – hiányában. Napjainkban napváltoztatási szimulátorokat fejlesztenek és használnak űrhajókon, amelyek jótékony hatással vannak az űrhajósok állapotára.
Az emlősök szervezeti szintjén a „circadian rhythm driver” a hipotalamusz suprachiasmaticus magjában található. A nucleus suprachiasmaticus elpusztulása az alvás/ébrenlét periodicitás teljes megzavarásához vezet. A nucleus suprachiasmaticus fényjeleket kap a retina sejtjeitől. Az emberi retinában kétféle receptorsejt (rudak és kúpok) mellett néhány, a melanopszin pigmentet tartalmazó ganglionsejtek fényérzékeny funkciót is ellátnak. Az ezekből a sejtekből származó jelek a látóideg mentén a suprachiasmaticus magba jutnak. Nyilvánvalóan ott dolgozzák fel a jelet, és továbbítják a tobozmirigyhez - egy belső elválasztású mirigyhez, amely a diencephalon dorsalis (dorsalis) részén található. A tobozmirigy a melatonin hormont választja ki, amely felelős az alvásért és az ébrenlétért. A melatonin nagy dózisai jelentősen meghosszabbítják a paradox alvás fázisát - az alvás azon részét, amikor a szem aktívan mozog, a vázizmok a lehető legjobban ellazulnak, és álmok jelennek meg.
A melatonin szintézis a világításhoz kapcsolódik: minél erősebb a világítás, annál kevesebb melatonin képződik. Ezért a melatonin csúcsértéke a vérben éjszaka figyelhető meg, a minimum pedig nappal. A hosszan tartó túlzott világítás a melatoninszint nagymértékben csökkenéséhez vezet, ami kedvezőtlen a szervezet számára. A melatonin humorális (endokrin) funkciója mellett erős terminális antioxidáns funkciót tölt be, amely megvédi a DNS-t a károsodástól. A terminális antioxidánsok olyan antioxidánsok, amelyeket nem lehet visszaállítani oxidált formájukból (reaktív oxigéngyökök által). Érdekesség, hogy a melatonin az algáktól az emlősökig különböző taxonómiai csoportok hormonja, vagyis nagyon ősi és fontos hormon.
Az állatok cirkadián ritmusa nemcsak a szuprachiasmatikus sejtmagban található meg, hanem minden sejtben. A testből izolált sejtek 24 órás gyakorisággal engedelmeskednek a belső szabad endogén ritmusoknak. Érdekes megjegyezni, hogy a májsejtek exogén tényezőként nagyobb mértékben alkalmazkodnak a táplálék hatására, mint a fény hatására. Ráadásul a cirkadián ritmusok még a laboratóriumokban használt „halhatatlan” sejttenyészetekben is megmaradnak. Kiderült, hogy megtartják azt a képességüket, hogy a fény hatására szinkronizálják cirkadián ritmusukat, a környezet megvilágításának változásaival összhangban.
A cirkadián ritmus rövid időn belüli megzavarása a napi tevékenység megzavarásához, fáradtsághoz, álmatlansághoz és tájékozódási zavarhoz vezet. Az olyan betegségek, mint a mániás-depressziós pszichózis, valamint számos alvászavar a cirkadián ritmus kóros működési zavaraihoz kapcsolódnak. A cirkadián ritmus hosszú távú zavarai a belső szövetek és szervek állapotának romlásához vezethetnek, például szív- és érrendszeri betegségekhez.
Végül érdemes megjegyezni, hogy a cirkadián ritmusok molekuláris szabályozása a különböző taxonómiai csoportokban eltérő. Lehetséges, hogy a fényérzékeny alkalmazkodás mechanizmusa és az endogén cirkadián ritmus fenntartásának mechanizmusa egymástól függetlenül alakult ki különböző szervezetcsoportokban. Az összes ismert cirkadián ritmust három összetevő jelenléte egyesíti: maga az óra, amely cirkadián oszcillációt (fluktuációt) biztosít, „bemeneti” fehérjék, amelyek célja, hogy a belső órát a megvilágítás napi változásaihoz igazítsák, és „output” fehérjék, amelyek szabályoznak bizonyos a sejtben zajló folyamatok, amelyek az endogén cirkadián ritmushoz igazodnak.
A cianobaktériumok cirkadián ritmusa.
A legegyszerűbb cirkadián ritmusok a cianobaktériumokban találhatók. A cianobaktériumok (kék-zöld algák) a fotoautotróf (fotoszintézissel, napenergiával táplálkozó) baktériumok monofiletikus csoportja (egy közös ősük van). A prokarióták egyik legrégebbi és legváltozatosabb csoportja a világon. A csoport különböző tagjai mind morfológiailag, mind genetikailag nagyon különböznek egymástól, és szinte minden fény számára hozzáférhető élőhelyen megtalálhatók. Az életciklusok is eltérő időtartamúak a különböző képviselők esetében: több órától több ezer évig terjedő osztódások között (egyes oligotróf, szegény környezetben élő fajoknál).
A cirkadián ritmusok jelenlétét a cianobaktériumokban először az oxigénre érzékeny nitrogénkötési és fotoszintézis oxigénfelszabadulási folyamatainak tanulmányozása során mutatták ki. Ezekben a folyamatokban napi ritmus mutatkozott. Ezt különösen bizonyították az elektronmikroszkópos adatok, amelyeket a sejtekben lévő egyes tárolószemcsék számának és méretének tanulmányozására használtak. Később felfedezték, hogy a cirkadián ritmuson belül más sejtfolyamatok (például az aminosavak felszívódása) is végbemennek, ami kielégíti a cirkadián ritmus fent leírt három fő követelményét.
Ezenkívül kiderült, hogy a cianobaktérium sejtekben minden génexpresszió ritmikusan változik. Kísérleteket végeztek, amelyek során a biolumineszcens (világító) fehérjék génjeit véletlenszerű bakteriális promóterek segítségével inszertálták a cianobaktériumok genomjába. Az összes kapott törzs hasonló mintát mutatott a lumineszcencia intenzitás cirkadián változásaiban (1. ábra, fent).
1. ábra A cianobaktériumok cirkadián ritmusa.
A belső ritmus és az exogén fényfaktor szinkronizálásának fontosságát a cianobaktériumok esetében számos kísérlet kimutatta. Kimutatták például, hogy a cirkadián ritmus megszakadt szinkronizálásával rendelkező baktériumok lassabban szaporodnak nappali és éjszakai körülmények között, így veszítenek a jól működő és beállított belső órával rendelkező baktériumoktól. Ezenkívül, amint már említettük, a cianobaktériumok csak az „éjszakai” időszakban szaporodnak, amelyet belső órájuk határoz meg, amely különösen megvédi a replikálódó DNS-t a nap ultraibolya sugarai hatására keletkező oxigéngyökök által okozott károsodástól.
A Synechococcus elongatus fotoszintetikus baktérium mutagenikus szűrése több mint 100 ritmuszavaros mutáns felfedezéséhez vezetett. Például néhányukban a belső óra endogén periódusa (külső inger - fény hiányában) 44 óra volt, 25 helyett, mint a vadon élő baktériumokban. Sok mutáns helyreállította a cirkadián óra működését, miután a kai lókuszból DNS-t juttattak beléjük. Kiderült, hogy ez a lókusz 3 gént kódol: kaiA, kaiB, kaiC és kaiA saját promoterrel rendelkezik, míg a kaiB és kaiC közös promoterrel rendelkezik, ami egy dicisztronikus RNS-t alkot. Filogenetikai szempontból a kaiC a legősibb cianobaktérium cirkadián ritmus gén. E három gén mindegyikére szükség volt a cianobaktériumok cirkadián ritmusának megfelelő működéséhez. A kaiC különböző mutáns alléljai az endogén ritmus periódusának lerövidítéséhez vagy meghosszabbításához, vagy egyes mutánsok teljes ritmuszavarához vezetnek, míg a kaiA és kaiB gének megzavarásához vezető mutációk teljesen elnyomják a cirkadián ritmusok fenotípusos megnyilvánulását.
Az említett három cirkadián ritmusgén által kódolt fehérjék egyike sem rendelkezik DNS-kötő hellyel, ami azt jelzi, hogy nem transzkripciós faktorok, és így nem befolyásolják közvetlenül a transzkripciót. Ezeknek a fehérjéknek nincs ismert homológja a vizsgált eukarióták fehérjéi között. Mindhárom gén transzkripciós szintje ritmikus, és mindegyik mRNS-tartalma a nap vége felé éri el a maximumot. Érdekes módon a kaiC túlzott expressziója a kaiBC promoterből származó expresszió csökkenéséhez vezet, azaz negatív visszacsatolási kapcsolat van a géntermék és mRNS expressziója között. A kaiA túlzott expressziója megnövekedett kaiBC expressziót eredményez, és kaiA hiányában a kaiBC expressziója jelentősen csökken. Így a kaiC-vel ellentétben a kaiA ennek az autoregulált folyamatnak egy pozitív eleme. A kora esti órákban a kaiB és kaiC fehérje tartalma eléri a maximumot, míg a kaiA fehérje tartalma nem ingadozik a cirkadián ritmusban.
Kezdetben azt feltételezték, hogy minden cirkadián ritmus összefügg a sejt transzkripciós-transzlációs oszcillációs (TTO) aktivitásával. Bizonyíték van arra, hogy minden állat belső órája így működik, bár ezt szigorúan nem bizonyították. A cianobaktériumok esetében a közelmúltban ennek az ellenkezőjét mutatták ki. A kaiC fehérje autofoszforiláló és autodefoszforiláló funkciókkal is rendelkezik. A kaiA fehérje elősegíti a kaiC autofoszforilációját, míg a kaiB befolyásolja a kaiA által kiváltott hatást. Így a kaiC foszforilációja és defozofrilációja nem igényel további kinázokat vagy foszfatázokat. Kísérleteket végeztünk, amelyekben a cirkadián ritmus fehérjéket 1:1:4 biológiai arányban vettük (kaiA, kaiB, kaiC) 1 mM ATP jelenlétében. Kiderült, hogy ilyen körülmények között a defoszforilált/foszforilált kaiC százalékos aránya 24 órás periódussal változik legalább három ciklus alatt. A foszforilált kaiC tartalma az összes kaiC 0,25 és 0,65 között változott. Ezen túlmenően a kaiC összkoncentrációja állandó maradt, ami azt jelzi, hogy mindkét kaiC-módosítás nem bomlik le. Így a kaiC foszforiláció oszcillációja kizárólag az említett három cirkadián fehérje aktivitásával érhető el.
Ez a három fehérjéből álló rendszer teljesíti a cirkadián ritmusrendszerek második kritériumát is. Amikor a hőmérséklet 25 Celsius-fokról 30 és 35 fokra emelkedik, a foszforilációs periódus 22-ről 21, illetve 20 órára változik. A hőfüggőségi együttható (Q10) 1,1, ami közel áll az élő rendszerben megfigyelthez.
A mutáns kaiC bizonyos formáival rendelkező organizmusok belső órajel-periódusai megváltoztak, például voltak mutánsok 17, 21 és 28 órás cirkadián ritmusperiódussal. Ugyanezek a periódusok maradtak fenn in vitro rendszerekben is, ahol a normál vad kaiC helyett mutáns kaiC-t alkalmaztak. Így kimutatták, hogy a cianobaktériumok cirkadián ritmusának három kulcsfontosságú fehérje a kaiA, kaiB, kaiC. A cianobaktériumok cirkadián ritmusával foglalkozó nagyszámú munka ellenére a változó megvilágítással történő szinkronizálás és a transzkripció szabályozásának mechanizmusa nem teljesen világos. Fontos szempont, hogy a cianobaktériumok belső órája TTO nélkül is képes működni (amint az in vitro is látható). Bizonyos szempontból ez az óra a híres Belousovo-Zhabotinsky kémiai ciklikus reakció biológiai analógja, amely csak nagyon lassan megy végbe.
Mi az érdekes az állatokban?
A legtöbb ember rendszeres időközönként kerékpározik az alvás és az ébrenlét között. A 20 és 50 év közötti felnőttek többségénél napnyugta után 4-5 órával alszik el, a spontán ébredés pedig 1-2 órával napkelte után következik be. Egy adott egyed esetében, állandó körülmények között, számos cikluson keresztül percre pontosabban megjósolható az ébredés ideje. Vannak azonban kivételek az alvás/ébrenlét ritmusa alól néhány embernél, és ami a legérdekesebb, hogy ezek a tulajdonságok örökölhetők és átörökíthetők a leszármazottakra. Egyes családok például az úgynevezett családi előrehaladott alvási fázis szindrómát (FASPS) tapasztalják. Az ilyen szindrómában szenvedők általában egy órával napnyugta után fekszenek le, és 4 órára teljesen ébren vannak. Kiderült, hogy ezt az eltérést egyetlen génmutáció okozza a 2. kromoszómán. Ezt a gént 2. periódusnak (PER2) nevezik, és a vizsgált mutáció a kazein-kináz 1ε foszforilációs helyén fordul elő. Ennek a mutációnak a jelenlétében a foszforiláció lehetetlen. Így először mutatták ki, hogy az emberi alvászavarok genetikai változásokkal járnak együtt. Ezt követően kimutatták a PER2 szerepét az emberi ritmikus viselkedés szabályozásában, és ezen kívül kiderült, hogy a PER2 homológ a cirkadián ritmusért felelős, jól tanulmányozott állati génekkel, amelyek mechanizmusát már jelentős mértékben tanulmányozták. .
Emlősökben, akárcsak a Drosophilában, kimutatták az óragén cirkadián oszcillációit az idegsejtekben. A cirkadián ritmusok még a „halhatatlan” fibroblaszt sejtvonalakban is megfigyelhetők, és úgy tűnik, hogy bennük a fényhez való alkalmazkodás ugyanazokkal a mechanizmusokkal megy végbe, mint az élő szervezeten belüli hasonló sejtekben. Ezek a belső sejtritmusok valójában függetlenek az agy (szuprachiasmatikus mag) aktivitásától. Valójában ismert, hogy a májsejtek (hepatociták) cirkadián ritmusának fázisa általában eltolódik a nucleus suprachiasmaticus sejtjeinek cirkadián ritmusának fázisához képest. Amikor fény éri a retina ganglion sejtjeit, a nucleus suprachiasmaticus sejtjei alkalmazkodnak, és ez a jel valamilyen módon továbbítódik más sejtekhez, de a hepatociták cirkadián ritmusát sokkal erősebben befolyásolják az ételfogyasztással kapcsolatos jelek. A májsejtekben több mint 50 faktor van kitéve a cirkadián oszcillációnak, amelyek többsége különböző anyagok lebontásáért és méregtelenítéséért felelős.
Annak ellenére, hogy a máj, a tüdő, az izmok, a vese és néhány más emlős sejt sejtjeinek cirkadián ritmusának szabályozása nem hozható közvetlen kapcsolatba saját fotorecepciójukkal (a ritmust nyilvánvalóan a szem fotorecepciója szabályozza), egyes átlátszó halakban a A vese- és szívsejtek közvetlenül reagálhatnak a megvilágítás változásaira
A növények, gombák, rovarok és gerincesek cirkadián ritmusának munkája a már említett transzkripció-transzlációs oszcillációs modellen (TTO) alapul. Mivel ez a modell nagyon összetett, egy népszerű tudományos blog számára csak az alapvető különbségeket fogom megfogalmazni a TTO és a cianobaktériumok cirkadián ritmusa között, annak ellenére, hogy a teljes szöveget már megírtam a TTO-ról az összes birodalom képviselőinek. eukarióták. Tehát a fő különbségek:
- A TTO-ban a génexpresszió ritmikusan változik.
- A TTO-ban a cirkadián ritmust transzkripciós faktorok – a génexpressziót megváltoztató fehérjék – szabályozzák.
- A TTO-ban sok gén vesz részt.
- A TTO működéséhez gének szükségesek, míg a cianobaktérium cirkadián ritmus fehérjék in vitro DNS nélkül működnek.
Rizs. 2. Az emlős TTO vázlata.
- Tan, Y., Merrow, M. & Roenneberg, T. Photoperiodism in Neurospora crassa. J Biol Rhythms 19, 135-43 (2004).
- Williams, S. B. Egy cirkadián időzítési mechanizmus a cianobaktériumokban. Adv Microb Physiol 52, 229-96 (2007).
- Rachelle M. Smith és Stanly B. Williams cirkadián ritmusok a géntranszkripcióban, amelyet a Synechococcus elongatus cianobaktérium kromoszóma-tömörítése okoz. PNAS 103, 8564-8568 (2006).
- Nakajima, M. et al. Cianobakteriális KaiC foszforiláció cirkadián oszcillációjának helyreállítása in vitro. Science 308, 414-5 (2005).
- Young, M. W. & Kay, S. A. Időzónák: a cirkadián órák összehasonlító genetikája. Nat Rev Genet 2, 702-15 (2001).
Bolygónk minden élőlénye magán viseli a Földünkre jellemző események ritmikus mintázatának lenyomatát. Az emberek is összetett bioritmusrendszerben élnek, a rövid - molekuláris szintű -, több másodperces periódusúaktól a globálisakig, amelyek a naptevékenység éves változásaihoz kapcsolódnak.
Biológiai ritmusok vagy bioritmusok- ez többé-kevésbé a biológiai folyamatok jellegének és intenzitásának rendszeres változásai.
Az élettevékenységben való ilyen változtatások képessége öröklött, és szinte minden élő szervezetben megtalálható. Megfigyelhetők egyedi sejtekben, szövetekben és szervekben, egész szervezetekben és populációkban.
A kronobiológia fontos eredményei:
1. Biológiai ritmusokat találtak az élő természet szerveződésének minden szintjén. A bioritmia az élő rendszerek egyik leggyakoribb tulajdonsága.
2. A biológiai ritmusokat a testfunkciók szabályozásának, a biológiai rendszerek homeosztázisának, dinamikus egyensúlyának és adaptációs folyamatainak biztosításának legfontosabb mechanizmusaként ismerik el.
3. A BR egyrészt endogén természetű és genetikai szabályozású, másrészt megvalósításuk szorosan összefügg a külső környezet módosító tényezőjével, az úgynevezett időérzékelőkkel. Ez a kapcsolat, amely a szervezet és a környezet egységének alapja, nagymértékben meghatározza a környezeti mintákat.
4. A biológiai szerveződés egyik alapelveként fogalmazódnak meg az élő rendszerek, köztük az emberek ideiglenes szerveződésére vonatkozó rendelkezések. Ezen rendelkezések kidolgozása nagyon fontos az élő rendszerek kóros állapotainak elemzéséhez.
5. Feltárták az élőlények kémiai és fizikai természetű tényezők hatására való érzékenységének biológiai ritmusait. Kronofarmakológia - a gyógyszerek alkalmazásának módszerei, figyelembe véve hatásuk függőségét a szervezet működésének biológiai ritmusainak fázisaitól és időbeli szervezetének állapotától, amely a betegség kialakulásával változik.
6. A biológiai ritmusok mintázatait figyelembe veszik a betegségek megelőzésében, diagnosztizálásában és kezelésében. A bioritmusok fel vannak osztva élettani és környezeti. A fiziológiai ritmusok általában a másodperc töredékeitől néhány percig terjednek (nyomás, szívverés és vérnyomás ritmusa). Bizonyítékok vannak például a Föld mágneses mezejének befolyásáról az emberi agyvelőkép periódusára és amplitúdójára.
Az ökológiai ritmusok időtartama egybeesik a környezet bármely természetes ritmusával. (napi, szezonális, árapály- és holdritmus). A környezeti ritmusoknak köszönhetően a test időben tájékozódik és előre felkészül a várható létfeltételekre.
Több is van a biológiai ritmusok endogén szabályozásának fogalmai: genetikai szabályozás, sejtmembránokat érintő szabályozás. A legtöbb tudós hajlamos ezt hinni a ritmusok poligén szabályozása. Ismeretes, hogy nem csak a sejtmag, hanem a sejt citoplazmája is részt vesz a biológiai ritmusok szabályozásában. A ritmikus folyamatok között a központi helyet a
cirkadián ritmus, ami a legnagyobb jelentőséggel bír a szervezet számára. A cirkadián (cirkadián) ritmus fogalmát 1959-ben vezette be Halberg. A cirkadián ritmus 24 órás periódusú módosítása, állandó körülmények között fordul elő, és a szabadon áramló ritmusokhoz tartozik. Ezek olyan ritmusok, amelyek periódusát nem külső körülmények szabják meg. Veleszületett, endogén, i.e. maga a szervezet tulajdonságai határozzák meg. A cirkadián ritmusok periódusa növényekben 23-28 óráig, állatokban 23-25 óráig tart. Mivel az élőlények általában olyan környezetben találhatók, ahol ciklikusan változnak a körülmények, az élőlények ritmusa ezek a változások miatt meghosszabbodik és mindennapossá válik. A cirkadián ritmus az állatvilág minden képviselőjében és a szervezet minden szintjén megtalálható.
Az állatokon végzett kísérletek megállapították a motoros aktivitás, a test- és bőrhőmérséklet, a pulzus- és légzésszám, a vérnyomás és a diurézis CR jelenlétét. A szövetekben és szervekben található különféle anyagok, például a vérben lévő glükóz, nátrium és kálium, a vér plazma és szérum tartalma, a növekedési hormonok stb. napi ingadozásoknak voltak kitéve.
Körülbelül 500 cirkadián ritmusú funkciót és folyamatot azonosítottak az emberekben. Minden embernek jól látható csúcsai és völgyei vannak a legfontosabb életrendszerek egész nap folyamán. A legfontosabb bioritmusokat kronogramban rögzíthetjük. A fő mutatók bennük a testhőmérséklet, a pulzus, a nyugalmi légzésszám és más mutatók, amelyeket csak szakemberek segítségével lehet meghatározni. A normál egyéni kronogram ismerete lehetővé teszi a betegség veszélyeinek azonosítását, tevékenységeinek a szervezet képességeinek megfelelő megszervezését, és elkerülheti a munka zavarait. A legmegerőltetőbb munkát azokban az órákban kell végezni, amikor a szervezet legfontosabb rendszerei maximális intenzitással működnek. „galamb” – délután 3 óra, „pacsirta” – dél, „bagoly” – este 5-6 óra között.
A "három ritmus" elmélete"E többnapos ritmusok teljes függetlenségéről mind a külső tényezőktől, mind a test életkorral összefüggő változásaitól. E kivételes ritmusok kiváltó mechanizmusa csak az ember születésének (vagy fogantatásának) pillanata. megszületett, és 23, 28 és 33 napos ritmusok alakultak ki, amelyek meghatározzák a fizikai, érzelmi és intellektuális aktivitását. Ezeknek a ritmusoknak a grafikus ábrázolása egy napos periódusok, amelyekben a fázisok váltanak (nulla " pontok a grafikonon) és amelyeket állítólag a megfelelő aktivitási szint csökkenése különböztet meg, kritikus napoknak nevezzük. és ugyanazt a „nulla” pontot egyszerre keresztezi két vagy három szinusz, majd ilyen „dupla” vagy „hármas” A kritikus napok különösen veszélyesek.
Mechanizmusok. Nem észleljük a legtöbb ritmikus változást – például a hormonális apályokat, a gyors és lassú agyi aktivitás ciklusait, a testhőmérséklet ciklikus ingadozásait.
3 ritmuscsoport:
1. cirkadián ritmusok(periódusuk hozzávetőlegesen egy nap) Az alvás és az ébrenlét ciklusa egy személyben, a testhőmérséklet napi ingadozása, a hormonkoncentráció, a vizelés, a szellemi és fizikai teljesítmény csökkenése és emelkedése - ezek mind példák a cirkadián ritmusra.
2. infradián (több mint egy nap). Hibernációba kerülnek - ez az éves ciklus az infradimenziós ritmusokhoz tartozik, csakúgy, mint például a nők menstruációs ciklusa.
3. ultradián ritmus (kevesebb, mint egy nap, példa - figyelemkoncentráció, este fájdalomérzékenység csökken, szekréciós folyamatok) Az ember 6-8 órás normál alvása során váltakozó fázisok ciklikussága az egyik példa az ilyen ritmusokra. A 2. és 3. ritmusról keveset tudunk. A külső környezet nem befolyásolja a ritmust. Minden emberben van egy biológiai óra, ami egy szabadon élő ritmus.
Az élettani és orvosi díj nyerteseinek kihirdetésével hétfőn kezdődött Stockholmban az éves Nobel-hét. A Nobel-bizottság bejelentette, hogy a 2017-es díjat Geoffrey Hall, Michael Rosbash és Michael Young kutatóknak ítélték oda.
a cirkadián ritmust szabályozó molekuláris mechanizmusok felfedezése - a nappal és az éjszaka változásával összefüggő különböző biológiai folyamatok intenzitásának ciklikus ingadozása.
A földi élet a bolygó forgásához igazodik. Régóta bebizonyosodott, hogy a növényektől az emberekig minden élő szervezet rendelkezik biológiai órával, amely lehetővé teszi a szervezet számára, hogy alkalmazkodni tudjon a nap folyamán a környezetben bekövetkező változásokhoz. Az első megfigyelések ezen a területen korunk elején történtek, az alaposabb kutatás a 18. században kezdődött.
A 20. századra a növények és állatok cirkadián ritmusát teljesen tanulmányozták, de a „belső óra” pontos működése titok maradt. Ezt a titkot Hall, Rosbash és Young amerikai genetikusok és kronobiológusok fedezték fel.
A gyümölcslegyek a kutatás mintaszervezetévé váltak. Egy kutatócsoportnak sikerült felfedeznie bennük egy gént, amely szabályozza a biológiai ritmusokat.
A tudósok azt találták, hogy ez a gén olyan fehérjét kódol, amely éjszaka felhalmozódik a sejtekben, és nappal megsemmisül.
Ezt követően a „sejtóra” önszabályozásáért felelős további elemeket izoláltak, és bebizonyították, hogy a biológiai óra hasonló módon működik más többsejtű élőlényekben, így az emberben is.
Belső óránk a fiziológiánkat teljesen más napszakokhoz igazítja. Viselkedésünk, alvásunk, anyagcserénk, testhőmérsékletünk és hormonszintünk függ tőlük. Közérzetünk romlik, ha eltérés van a belső óra működése és a környezet között. Így a szervezet az időzóna hirtelen megváltozására álmatlansággal, fáradtsággal és fejfájással reagál. A jet lag több évtizede szerepel a betegségek nemzetközi osztályozásában. Az életmód és a szervezet által diktált ritmusok közötti eltérés számos betegség kialakulásának fokozott kockázatához vezet.
Az első dokumentált kísérleteket a belső órákkal Jean-Jacques de Meran francia csillagász végezte a 18. században. Felfedezte, hogy a mimóza levelei leereszkednek, amikor sötétség jön, és reggel újra szétterülnek. Amikor de Meran úgy döntött, hogy megvizsgálja, hogyan viselkedik a növény anélkül, hogy hozzáférne a fényhez, kiderült, hogy a mimóza levelei a világítástól függetlenül lehullottak és felemelkedtek - ezek a jelenségek a napszak változásaihoz kapcsolódnak.
Ezt követően a tudósok azt találták, hogy más élő szervezetekben is vannak hasonló jelenségek, amelyek alkalmazkodnak a szervezethez a napközbeni körülmények változásaihoz.
Ezeket cirkadián ritmusoknak nevezték, a circa - "körül" és a dies - "nap" szavakból. Az 1970-es években Seymour Benzer fizikus és molekuláris biológus azon töprengett, vajon azonosítható-e a cirkadián ritmust szabályozó gén. Ez sikerült neki, a gént periódusnak nevezték el, de a kontrollmechanizmus ismeretlen maradt.
1984-ben Hallnak, Roybashnak és Youngnak sikerült felismerniük.
Izolálták a szükséges gént, és megállapították, hogy a napszaktól függően felelős a sejtekben a hozzá kapcsolódó fehérje (PER) felhalmozódásáért és pusztulásáért.
A kutatók következő feladata az volt, hogy megértsék, hogyan keletkeznek és tartanak fenn a cirkadián fluktuációk. Hall és Rosbash azt javasolta, hogy a fehérje felhalmozódása blokkolja a gén működését, ezáltal szabályozza a sejtek fehérjetartalmát.
Egy gén működésének blokkolásához azonban a citoplazmában termelődő fehérjének el kell jutnia a sejtmaghoz, ahol a genetikai anyag található. Kiderült, hogy a PER éjszaka valóban beépül a sejtmagba, de hogyan kerül oda?
1994-ben Young felfedezett egy másik gént, az időtállót, amely a TIM fehérjét kódolja, amely elengedhetetlen a normál cirkadián ritmusokhoz.
Azt találta, hogy amikor a TIM kötődik a PER-hez, képesek bejutni a sejtmagba, ahol a visszacsatolás gátlásán keresztül blokkolják a periódusgént.
De néhány kérdés továbbra is megválaszolatlan maradt. Például mi szabályozta a cirkadián rezgések frekvenciáját? Young ezt követően felfedezett egy másik gént, a doubletime-t, amely felelős a DBT fehérje kialakulásáért, ami késleltette a PER fehérje felhalmozódását. Mindezek a felfedezések segítettek megérteni, hogyan alkalmazkodnak az oszcillációk a 24 órás napi ciklushoz.
Ezt követően Hall, Roybash és Young számos további felfedezést tett, amelyek kiegészítették és finomították az előzőeket.
Például számos olyan fehérjét azonosítottak, amelyek a periódusgén aktiválásához szükségesek, és feltárták azt a mechanizmust is, amellyel a belső óra szinkronizálódik a fénnyel.
A Nobel-díj legvalószínűbb jelöltjei ezen a területen Yuan Chang virológus és férje, Patrick Moore onkológus volt, akik felfedezték a Kaposi-szarkómához kapcsolódó 8-as típusú herpeszvírust; Lewis Cantley professzor, aki felfedezte a foszfoinozitid 3-kináz enzimek jelátviteli útvonalait, és tanulmányozta szerepüket a tumornövekedésben, valamint Karl Friston professzor, aki nagymértékben hozzájárult az agyi képalkotó módszerekkel nyert adatok elemzéséhez.
2016-ban a japán Yoshinori Ohsumi kapta a díjat az autofágia mechanizmusának, az intracelluláris törmelék lebomlásának és újrahasznosításának folyamatának felfedezéséért.
Előző cikk: Mekkora a fénysebesség Következő cikk: Harmonikus rezgések Az oszcillációs frekvencia fizikai képlete