Aktivált komplement komponensek. A rendszer nómenklatúrájának kiegészítése

A „komplement” kifejezést először Borclet javasolta annak a megfigyelésnek az eredményeként, hogy számos immunológiai hatás (hemolízis, baktericid aktivitás) megvalósításához az antitestekkel együtt szérumfaktorra van szükség, amely + hőmérsékletre melegítve elpusztul. 56 °C. A komplement 70 éves tanulmányozása során megállapították, hogy 11 szérumfehérjéből álló komplex rendszerről van szó, amelynek aktivitását legalább ugyanannyi faktor szabályozza. A komplement egy kaszkádszerűen ható, rendkívül hatékony proteázok rendszere, amelyek szekvenciálisan aktiválódnak a peptidfragmensek hasításával vagy kapcsolódásával, és végül bakteriolízishez vagy citolízishez vezetnek. A komplementrendszer összetettségét tekintve a véralvadási rendszerhez hasonlítható, amellyel a kinin rendszerhez hasonlóan funkcionális kapcsolatokkal kapcsolódik. A filogenezisben a komplementrendszer az immunrendszer előtt jelent meg. Ontogenetikailag ez abban nyilvánul meg, hogy már egy 6 hetes magzat képes szintetizálni a rendszer egyes komponenseit, és a 10. héttől már kimutatható a szintetizált faktorok hemolitikus aktivitása, bár az összes C-komponens normál koncentrációja csak a születést követő első évben határozzák meg. A tejsavófehérjék teljes mennyiségének körülbelül 10%-át a komplementrendszer teszi ki. Ez az alapja a szervezet védekezésének. A komplementrendszer funkcionális hibái súlyos, visszatérő fertőzésekhez és immunkomplexek okozta kóros állapotokhoz vezethetnek. A komplement rendszer és a fagocita rendszer között közvetlen funkcionális kapcsolat van, mivel a komplement komponensek közvetlen vagy antitest által közvetített kötődése a baktériumokhoz a fagocitózis (a mikroorganizmusok opszonizációja) szükséges feltétele. A komplement a gyulladásos válasz domináns humorális komponense, mivel termékei a kemotaxinok és az anafilaktoxinok, amelyek kifejezett hatással vannak a fagocitákra, az anyagcserére és a véralvadási rendszerre. Így a komplement a rezisztenciarendszer fontos elemének, valamint a humorális immunitás hatékony részének tekinthető. Ezen túlmenően a komplement rendszer fontos tényezőket tartalmaz, amelyek szabályozzák az immunválaszt.

A C-faktorok szintézise és metabolizmusa. A C-faktorok képződése elsősorban a májban, a csontvelőben és a lépben történik. Különleges helyet foglal el a C1, amely nyilvánvalóan a vékonybél epitéliumában szintetizálódik. A makrofágok döntő szerepet játszanak a komplement komponensek szintézisében, ami a két rendszer közötti szoros filogenetikai kapcsolatot tükrözi. A C-faktorok folyamatos felhasználása a szervezetben és katabolizmusuk magas szintje meghatározza folyamatos szintézisük szükségességét, a szintézis sebessége viszonylag magas. A C3 esetében például óránként 0,5-1,0 mg fehérjét szintetizálnak 1 kg súlyonként. Mind az aktiválás és a gátlás, mind a fogyasztás és a szintézis labilis egyensúlyban van. Ugyanakkor egyrészt az egyes faktorok szérumkoncentrációja, másrészt a fragmentumok és hasadási termékek tartalma lehetővé teszi a teljes rendszer állapotának és aktivációs szintjének felmérését.

A C-faktorok általában több polipeptidláncból állnak. A C3, C4 és C5 egyetlen polipeptid lánc formájában szintetizálódik, amely proteolitikus hasítás eredményeként vagy C3 és C5, vagy csak C4 képződik. A C1 és C8 polipeptidláncokat külön-külön szintetizálják. A glükoziláció közvetlenül a szekréció előtt történik, és ennek a folyamatnak szükséges előfeltétele.

A komplement komponensek szintézisének csökkenése figyelhető meg súlyos májbetegségben, urémiában és nagy koncentrációjú kortikoszteroidok alkalmazásakor, amelyek főként a C3, C4 és C5-öt érintik. A szérum C3-koncentrációjának csökkenése a krónikus immunkomplex patológiában is meghatározható egy alternatív útvonal aktiválása miatt, amely ennek a komponensnek a megnövekedett fogyasztásával jár. Ugyanakkor ennek a komponensnek a szintézisében csökkenhet, ami negatív visszacsatolási hurok létezését jelzi szintézisének C3d-n keresztüli szabályozásában.

A komplementrendszer aktiválási mechanizmusai. A kezdeti szakasz utáni aktiválás több irányban fejlődhet:

A komplement aktiválásának klasszikus útja, C1-gyel kezdve;

A komplement aktiválásának alternatív útvonala, C3-tól kezdve;

A komplement specifikus aktiválása különböző hasítási termékek képződésével.

I. A komplementrendszer aktiválásának klasszikus útja. A komplement aktiváció klasszikus útja egy immunológiailag vezérelt folyamat, amelyet antitestek indítanak el. Az immunológiai specifitást az antitestek és baktériumok, vírusok és sejtek antigénjeivel való kölcsönhatása biztosítja. Az antigén-antitest reakció az immunglobulin-konfiguráció megváltozásával jár, ami a Clq-kötőhely kialakulásához vezet az Fc-fragmensen a csuklórégió közelében. Az immunglobulinok kötődhetnek a C1-hez. A C1 aktiválása kizárólag két Fc-fragmens között történik. Ezért az aktiválási kaszkád akár egyetlen IgM molekulával is előidézhető. IgG antitestek esetén két antitestmolekula közelsége szükséges, ami szigorú korlátozásokat ír elő az antigén epitópok sűrűségére vonatkozóan. Ebben a tekintetben az IgM sokkal hatékonyabb iniciátora a citolízisnek és az immunopszonizációnak, mint az IgG. Ez a becslés mennyiségileg 800:1 értéknek felel meg. Maga a komplement aktiválási folyamata bizonyos szakaszokra osztható:
1- immunkomplexek felismerése és a C1 kialakulása;
2 - C3-konvertáz és C5-konvertáz képződése;
3 - hőstabil komplex kialakítása C5b, 6,7;
4 - membrán perforáció.

Membrán perforáció. Minden képződött C5b, 6,7 komplex, függetlenül a membránkötéstől vagy az S-protein árnyékolásától, 1 C8 molekulához és 3 C9 molekulához kapcsolódik. A szabad C5b-C9 komplex hemolitikusan hat, míg az S fehérjével alkotott komplexnek nincs ilyen hatása. Két membránhoz kapcsolódó C5b-C9 komplex gyűrűpárt alkot a membránban, ami a sejtben az ozmotikus nyomás éles változásához vezet. Ha az eritrociták nagyon érzékenyek egy ilyen membránhiba kialakulására, akkor a magozott sejtek képesek az ilyen típusú hibákat helyrehozni, és bizonyos ellenállással rendelkeznek a komplement támadással szemben. Ebben a tekintetben a komplement és a membrán kölcsönhatásának meghatározó tényezője a sejthez kötött Clg molekulák teljes száma, amely a sejthez kötött antitestek számától és osztályától függ. A baktériumok között vannak olyan fajok, amelyek ellenállnak a komplement hatásának. Ebben az esetben a mikroorganizmusok opszonizációja, majd fagocitózis hatása a döntő. A lizozim bizonyos szerepet játszik a Gram-negatív baktériumok komplement általi támadásában. A komplement aktiváció néhány jellemzője általános mintákból következik, és a C1 oldható vagy kicsapott immunkomplexek általi kezdeti aktiválása határozza meg. A reakció azonos módon megy végbe a C5b, 6,7 komplex kialakulásáig, amely kemotaktikus faktorok és anafilatoxinok termelődéséhez vezet. Hasonló folyamatok mennek végbe az aggregált IgG intravénás beadásakor. A klinikai megnyilvánulások a szérumbetegségtől az anafilaxiás sokkig változhatnak. Az Fc-fragmensek és a C5b, 6,7 adhezív komponensek oldható immunkomplexekben való kombinációja az endothel sejteken való lerakódásához és a vérsejtekhez való kapcsolódásához vezethet, számos szisztémás elváltozást okozva. Az ilyen immunkomplex mechanizmusok megteremtik a III-as típusú allergiás reakciók alapját, a komplement aktivációs reakciók kaszkádját, a komplement komponensek lavinaszerű részvételét a reakcióban a farmakológiailag aktív fragmensek számának növekedésével.

A komplement aktiválásának alternatív módja. A komplement aktiváció alternatív útvonala esetén a C1, C4, C2 faktorok nem vesznek részt a reakciókban. Az aktiválás akkor kezdődik, amikor a C3 C3a és C3b fragmensekre hasad. A folyamat további menete megegyezik a klasszikus úttal.

Pillemer először írta le a Mg+-függő „properdin rendszert”, amelyben a C3-at zimozán (egy poliszacharid) aktiválja antitestek részvétele nélkül. Más oldhatatlan poliszacharidok is működhetnek aktivátorként (inulin, nagy molekulatömegű dextrán), ezen kívül bakteriális endotoxinok, aggregált IgG4, IgA és IgE, immunkomplexek F-fragmensekkel, proteázok (plazmin, tripszin), kobraméreg faktor, C3b szolgálhatnak mint aktivátorok . Az alternatív aktiválási útvonalon két C3 konvertáz hat. A C3Bb aktivitása jelentéktelen, és akkor jelenik meg, amikor a C3 kölcsönhatásba lép a B-vel, D-vel és a megfelelődinnel. A C3Bb kis mennyiségű C3b-t szabadít fel, ami egy nagyon aktív C3b konvertáz képződéséhez vezet, ami C3b-t eredményez. Pozitív visszacsatolás történik, ami jelentősen javítja a választ. Az ilyen spontán fokozódást a C3b-INA gátolja, amely gátolja az oldható formában képződött C3b-t. A kobraméregfaktor a C3b funkcionális és szerkezeti analógja, de a C3b-INA nem gátolja. Az endotoxinok és poliszacharidok aktiválják a megfelelőt, és ezáltal feltételeket teremtenek a C3b megkötéséhez és stabilizálásához, amelyet a C3b-INA csak szabad állapotban gátolja. Az alternatív aktiválási útvonal meghatározó lépése a C3b képződése, amely az aktivált felületre kerül. A folyamat a C3b B-hez való kötésével kezdődik, és ez a szakasz a Mg2+ jelenlététől függ. A C3bB-t D aktiválja a C3b Bb komplexbe. A properdin megköti a C3b-t, és így stabilizálja a spontán disszociáló Bb komplexet. Az alternatív útvonal specifikus inhibitora a B1H. Versenyez a B faktorral a C3b kötésért, kiszorítja azt a C3bB komplexből, és elérhetővé teszi a C3b-t a C3b-INA működéséhez. Az alternatív útvonal citolitikus aktivitását teljes mértékben a mikrobiális héj és a sejtmembrán tulajdonságai határozzák meg. A terminális sziálsav-maradékokat tartalmazó glikoproteinek és glikolipidek rezisztenciát kölcsönöznek a membrán alternatív módon aktivált komplementjének hatásával szemben, míg a neuraminidázzal végzett kezelés megszünteti ezt a rezisztenciát, és rendkívül érzékennyé teszi a sejteket. A sziálsavak fontos szerepet játszanak a mikrobiális rezisztenciában. A legtöbb baktériumtípus nem tartalmaz sziálsavat a héjában, de sok kórokozó faj igen. Az antitestek megváltoztathatják a felület tulajdonságait, és így növelhetik a célpontok komplementre való érzékenységét. A felületi aktiválás egyik fontos lépése a megfelelődin megkötése, melynek eredményeként nagy affinitású C3b receptor képződik, és ezzel egyidejűleg stabil C3Bb komplex is képződik. Ebben a tekintetben az alternatív útvonal-aktivátorok két típusát különböztetjük meg: 1) propidin-függő aktivátorok (poliszacharidok, endotoxinok, antitestek); 2) megfelelődin-független aktivátorok (kobraméreg faktor, proteázok).

Az alternatív aktiválási útvonal C5 konvertáza a C3b C3Bb komplexhez való kötődése eredményeként jön létre, a fokozási mechanizmus részeként, és a folyamat későbbi lefolyása megfelel a klasszikus aktiválási útvonalnak.

A komplement alternatív aktiválása fontos eleme a baktériumokkal, vírusokkal és egysejtű mikroorganizmusokkal szembeni nem specifikus rezisztencia rendszerének. Az átmenet a nem specifikus védelemről az antitest által közvetített reakciókra zökkenőmentesen megy végbe, vagy mindkét folyamat párhuzamosan megy végbe. Patogenetikai kapcsolatként a komplement alternatív aktiválása számos betegségben szerepet játszik. Példák:
- membranoproliferatív nephritis hypocomplementaemiával;
- akut glomerulonephritis streptococcus fertőzés után;
- nephritis SLE-ben;
- galambtenyésztők betegsége;
- gombás fertőzések;
- vérmérgezés endotoxinok által okozott sokkkal;
- éjszakai paroxizmális hemoglobinuria;
- részleges lipodystrophia.

A klasszikus útvonalon keresztüli komplementaktiváció egyes esetekben egy alternatív útvonalat is megfigyeltek. Nephritisben kimutatható a C3NeF faktor, amely autoantitestek C3bBb-vel alkotott komplexe, rezisztens a p1H hatásával szemben és C3 konvertázként funkcionál. Az endotoxinok a lipid A-nak köszönhetően nemcsak a komplement aktiváció alternatív útvonalának, hanem a koagulációs rendszernek, valamint a kinin rendszernek is hatékony aktivátorai. Ebben az esetben a XII faktor aktiválása döntő szerepet játszik.

A komplement nem specifikus aktiválása. A komplement nem specifikus aktiválását proteázok (tripszin, plazmin, kallikrein, lizoszómális proteázok és bakteriális enzimek) hajthatják végre minden egyes szakaszban, C1-től C5-ig. A kezdeti aktivált faktor sokkal hatékonyabb az indukáló proteázhoz képest, és folyadékfázisban aktiválva egyszerre több folyamatban is megindulhat az aktiválás. Megjelennek az anafilatoxinok, amelyek a hemolitikus hatás mellett teljes képet adnak a sokkról akut hasnyálmirigy-gyulladás és súlyos fertőzések esetén. A nem specifikus aktiválás az akut gyulladás egyik összetevője.

A komplement aktivációs rendszer szabályozási mechanizmusai

ÉN. Gátlási mechanizmusok. A komplement aktiválási kaszkád minden lépése egyensúlyban van a nem aktivált állapottal. Az aktiváló termékek kifejezett farmakológiai hatásai különböző szintű szabályozást igényelnek.

Az aktivációs rendszerben a klasszikus út mentén a korlátozó tényező a C2, amely a legalacsonyabb koncentrációban van jelen.

A tényezők másik korlátozó csoportja a Clq és az antitestek két Fc-fragmensének kölcsönhatásának szükségessége, valamint az aktivátorok és reakciószubsztrátok (C2a, C4b, C3b stb.-C9) létrejött kötőhelyeihez való hozzáférés lehetősége. A C2a, C4b, C5b és Bb instabilitása a folyadékfázisban megakadályozza a reakció korlátlan kifejlődését, és a folyamat koncentrálódását okozza az aktivált felületen. A Clr, Cls, C4b, C2, C3b, C6, C5b-6-7, Bb, C3a és C5a specifikus inhibitorokat leírták.

II. Stimuláló mechanizmusok. A komplement aktiváció fokozásának legfontosabb mechanizmusa a pozitív visszacsatolás, melynek eredményeként a C3b megjelenése ennek az aktivációs terméknek a képződésének jelentős felgyorsulásához vezet. Az aktivált megfelelődin stabilizálja a Bb-t. A patológiás autoantitestek hatása hasonló módon valósul meg.

A komplementrendszer biológiai hatásai

ÉN. Citolízis és baktericid aktivitás. A citolízis és a baktericid aktivitás az alábbiak szerint indukálható:
- IgM és IgG antitestek által okozott immuncitolízis;
- CRP (C-reaktív protein) - kapcsolat a komplement későbbi aktiválásával;
- apropindin közvetlen aktiválása a sejtek és baktériumok általi aktiválási alternatív útvonalon keresztül;
- az immunkomplexek reakciójából adódó mellékhatások;
- az aktivált fagociták részvétele.

II. Anafilatoxin képződés. Az "anafilatoxin" fogalmát először Friedberger vezette be. Ebben az esetben a C3a fragmentumra és a C5a fragmentumra gondoltunk, amelyek a megfelelő sejtmembrán receptorokhoz kötődnek és hasonló farmakológiai hatásúak:
- hisztamin és egyéb mediátorok felszabadulása hízósejtekből és bazofilekből (C5a hatékonyabb a C3a-hoz képest);
- a simaizom összehúzódása és a mikrokeringésre gyakorolt ​​hatása (C3a hatékonyabb a C5a-hoz képest);
- a fagociták aktiválása és a lizoszómális enzimek szekréciója (a C3a és C5a hatékonysága összehasonlítható).

Vírussemlegesítés. A komplement rendszer fontos tényező a vírusfertőzéssel szembeni természetes ellenállásban. Egyes RNS-tartalmú onkogén vírusok képesek közvetlenül megkötni a Clq-t. A komplement klasszikus aktiválása ebben az esetben a fertőző ágens líziséhez vezet. Néhány más vírus a CPB-n keresztül lép kölcsönhatásba a komplementtel. Ezenkívül a komplement képes inaktiválni az oldható immunkomplexben található vírust, ami opszonizációjához és fagocitózisához vezet.

A komplement vírusellenes hatása a következő folyamatoknak köszönhető:
- a vírus lízise a C1-től C9-ig terjedő fragmentumok miatt;
- a vírus aggregációja az immunkonglutininek következtében;
- opszonizáció és fagocitózis;
- a vírus ligandumok blokkolása a megfelelő sejtmembrán receptorokhoz;
- blokkolja a vírus behatolását a sejtbe.

Maga a komplement nem képes inaktiválni egy vírussal fertőzött sejtet.

Az immunkomplexek megsemmisítése. Az IgG és IgM antitesteket tartalmazó immunkomplexek megjelenése a komplement állandó aktivációjával jár. Az aktivált komplement komponensek az immunkomplexek komponenseihez kötődnek, beleértve mind az antitesteket, mind az antigéneket, ezáltal megakadályozzák a sztérikus hatások miatti nagy aggregátumok képződését. Mivel a komplement aktiváció a proteázaktivitás megjelenésével jár, a keletkező aggregátumok részleges fellazulása és lebomlása következik be. A bomlástermékek véráramból történő eltávolítása az opszonizációnak köszönhetően immunfagocitózissal és immunendocitózissal történik, ezért fontos szerepet játszik a sejtreceptorokhoz kötődő C3b komplexek elérhetősége. A szövetekben lerakódott immunkomplexek fagocitózissal is eltávolíthatók, ebben a folyamatban jelentős szerepe van a plazminnak és a lizoszomális enzimeknek.

Komplement, véralvadás és a kinin rendszer. A komplement, a véralvadási rendszer és a kinin rendszer funkcionálisan szorosan összefügg. A mechanizmusok komplex halmazáról beszélünk, amelyek mindegyikének aktiválása a teljes komplex aktiválásához vezet. Ez jól látható az endotoxin által kiváltott Sanarelli-Schwartzmann reakcióban és az immunkomplexek okozta állapotokban. A kallikrein, a plazmin és a trombin aktiválja a C1-et, hasítja a C3, C5 és B faktort. A XIA faktor aktiválhatja a C1-et is, a C1-et pedig először a plazmin hasítja, majd a hasítási termékeket a kallikrein és a XIIA faktor hasznosítja. A thrombocyta-aktiváció a C3, a B faktor, a propidin, a fibrinogén és a trombin kölcsönhatása révén megy végbe. Az aktivált makrofágok és fagociták a szöveti proteázok és a tromboplasztin fontos forrásai minden típusú gyulladás esetén. Mindhárom rendszer aktiválása a XII-es faktor (Hageman-faktor) aktiválásán keresztül történik. Másrészt a C1 = 1NH gátolja mind a kallikreint, mind a XIA faktort. A proteázgátlók - antitripszin, makroglobulin és antikimotripszin - azonos hatásúak. Ennek eredményeként komplex dinamikájú rendszer jön létre, amely nemcsak védelmi funkciókat tud ellátni, hanem részt vesz a kóros folyamatokban.

Komplement és T-sejt által közvetített immunválaszok. A komplementrendszer szabályozó hatással van mind a T-rendszerre, mind a B-limfocitákra, fő mediátorként a C3 fragmentumok, a B faktor és a B1H. A citotoxikus limfocitákon (CTL) kimutatták a membránhoz kapcsolódó faktorokat és a C5, C6, C7, C8 és C9 komplement komponenseket. Másrészt a CTL célsejtek elektronmikroszkópos vizsgálata azt mutatta, hogy az intercelluláris érintkezési struktúrák területén a membránra ható komplementrendszer-faktorok meghatározásakor hasonló pórusokhoz hasonló struktúrákat határoznak meg.

A komplementrendszer diagnosztikai értéke. A kiegészítési rendszer értékelése a következő gyakorlati kérdésekre irányul:
- A komplementrendszer aktivált komponensei részt vesznek a betegség patogenezisében?
- Vannak-e hibák a komplementrendszerben?

E kérdések megválaszolásához először a teljes komplement aktivitást határozzák meg birka vörösvértestek és inaktivált antiszérum felhasználásával. A tesztszérumot sorozathígításokban használjuk komplementforrásként, és meghatározzuk az 50%-os hemolízisnek megfelelő titert. Az eredményeket CH50 egységben fejezzük ki. A nyúl eritrociták közvetlenül aktiválhatják a komplement aktiváció alternatív útvonalát, ilyenkor a tesztszérum aktivitását AP 50 egységben mérik Akut és progresszív komplementfogyasztással, valamint annak hibáival a komplementaktivitás csökkenése figyelhető meg. Egy adott faktor hibájának azonosításához olyan szérumokat használnak, amelyek nem tartalmazzák a vizsgált faktort, és hozzáadják a vizsgálati mintához. A komplement rendszer egyes komponenseinek immunkémiai meghatározását (rakéta elektroforézis és radiális immundiffúzió) is alkalmazzák, de ez a megközelítés nem helyettesítheti a funkcionális teszteket, mivel a funkcionálisan inaktív abnormális fehérjék és inaktív hasítási termékek hibás meghatározáshoz vezethetnek. Minden vizsgálati mintát -70 °C-on kell tárolni felhasználásig. A komplementfogyasztás vizsgálata radioimmun és enzim immunoassay módszerekkel végezhető a C3, C4 és B hasítási termékek meghatározására. Különösen fontos a kvantitatív RIA a C5a koncentrációjának meghatározására, amely az anafilaxiás reakciók indikátoraként szolgál. Az elsődleges és másodlagos komplementhibák azonosításakor a következő kutatási program használata javasolt:
- CH50, esetleg AP50 meghatározása szűréshez;
- C4 és C3 kvantitatív meghatározása a klasszikus és alternatív aktivációs utak szerepének tisztázására;
- Clq, C5, P és egyéb tényezők részletes elemzése.

A gyulladás akut fázisában, daganatokkal és a posztoperatív időszakban a komplement aktivitás fokozódik.

Kiegészítő az immunrendszer betegségeire. A komplementrendszer fontos szerepet játszik a II-es típusú (citotoxikus antitestek) és a III-as típusú (immunkomplex patológia, Arthus-jelenség) allergiás betegségekben. A komplement szerepét a következő adatok igazolják:
- kifejezett komplement fogyasztás (a CH50 csökken, a faktorok aktivitása és koncentrációja a normál alatt van);
- komponensek bomlástermékeinek megjelenése a szérumban (C4a, C3, C5a fragmentumok);
- specifikus antitestek (anti-C3, anti-C4 stb.) immunhisztokémiai elemzésével meghatározott komplement lerakódások a szövetekben;
- citotoxikus antitestek termelése;
- krónikusan megnövekedett komplementfogyasztás bizonyítéka.

Tipikus példák a következő betegségek:
- akut vírusfertőzések (az immunkomplexek hatása különösen gyakori rubeola, kanyaró, hepatitis B és ECHO vírusfertőzések esetén);
- akut bakteriális fertőzések (a komplement aktiválása immunkomplexek által streptococcus fertőzések során, például skarlát; az alternatív útvonal aktiválása Gram-negatív mikroorganizmusokkal vagy endotoxinnal való fertőzés során);
- glomerulonephritis;
- autoimmun hemolitikus anémia;
immuntrombocitopénia;
- szisztémás lupus erythematosus;
- antitestek által okozott transzplantátum kilökődési reakció;
- rheumatoid arthritis;
- szérumbetegség;
- krioglobulinémia, amiloidózis, plazmacitóma.

Mindezen betegségek esetében a komplement értékelése nem teljesen informatív, mint ahogyan ez a krónikus betegségek széles skálája esetén történik. Ennek a rendszernek a tanulmányozása azonban lehetővé teszi, hogy következtetést vonjunk le a betegség egyéni dinamikájáról. A komplementvizsgálat kötelező, ha az anamnézisben gyakori bakteriális fertőzések szerepelnek a genetikailag meghatározott anomáliák lehetősége miatt. Ez igaz az SLE-re is, amely gyakran társul a komplementrendszer születési rendellenességeivel.

A. A komplementrendszer részt vesz a mikroorganizmusok inaktiválása, beleértve közvetíti az antitestek hatását a mikrobákra.

B. A komplementrendszer aktív frakciói aktiválja a fagocitózist(opszoninok - C3b és C5b).

B. A komplementrendszer aktív frakciói vesznek részt gyulladásos válasz kialakulása.

A hízósejtekre gyakorolt ​​hatásuk az utóbbiak degranulációját okozza.

Az anafilotoxinok a simaizmokra is hatnak, összehúzódást okozva.

Az érfalra is hatnak: az endotélium aktiválódását és permeabilitásának növekedését okozzák, ami a gyulladásos reakció kialakulása során feltételeket teremt a folyadék és a vérsejtek érágyból való extravazációjához (kilépéséhez).

A C3a immunszuppresszorként működik (azaz elnyomja az immunválaszt).

A C5a immunstimuláns (azaz fokozza az immunválaszt).

A komplement aktiváció eredményeként létrejövő C5bC6C7C8C9 komplex ún membrán támadó komplexum (MAC).

A bakteriolízis vagy citolízis végrehajtásához a C3-tól C9-ig terjedő komplement komponensek aktiválása szükséges a klasszikus vagy alternatív útvonalon keresztül. A C3b és C4b nagy fragmentumai opszoninként működnek - a sejtek felszínén adszorbeálva fokozzák a fagocita reakciót és elősegítik az Ag-AT-komplement komplex immuntapadását az immunkompetens sejtek (B-limfociták) felszínéhez. Az alacsony molekulatömegű polipeptidek - C3, C5a elősegítik a biogén aminok (hisztamin, szerotonin) felszabadulását a hízósejtekből, simaizom-összehúzódást okoznak, növelik az érpermeabilitást, neutrofilek és monociták kemotaxisát okozzák a gyulladás helyén. A CI-C4 komponensek semlegesítenek néhány vírust. A komplementfehérjék szintézisét a mononukleáris fagocitarendszer sejtjei, a fiblasztok és a máj végzik. Az embereknek genetikai hibái vannak a legtöbb komplement komponensben. Klinikailag szisztémás lupus erythematosus szindróma, visszatérő pyogenic fertőzések és angioödéma formájában nyilvánulnak meg.

A komplement fehérjék funkcionális aktivitására és koncentrációjukra vonatkozó adatok nagyon fontos információkkal szolgálnak a betegség lefolyásáról, és felhasználhatók a betegség súlyosságának, a terápiás intézkedések hatékonyságának és a betegség prognózisának felmérésére.

A komplementrendszer tanulmányozásának módszerei

I. A klasszikus pálya teljes hemolitikus aktivitásának meghatározása. A vérszérumot fiziológiás oldattal 1:10 arányban hígítjuk, és 0,05 ton térfogatban kémcsövekbe adjuk. 0,5 ml. A minta térfogatát fiziológiás oldattal 1,5 ml-re állítjuk be, és hozzáadunk 1,5 ml hemolitikus rendszert (birka eritrocita és hemolitikus szérum azonos térfogatú 3%-os szuszpenziójának keveréke). A csöveket 37 °C-on 45 percig inkubáljuk, 4 °C-ra hűtjük a reakció leállítására, és 1500 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk 4-5 percig. Centrifugálás után meghatározzuk a szenzitizált eritrociták 50%-ának lízisét okozó szérum térfogatát (a komplement aktivitás hagyományos hemolitikus egysége - CH 50), majd kiszámítjuk a CH 50 mennyiségét a teljes szérum ml-ére vonatkoztatva. Egészséges emberekben a komplementtiter (CH 50/ml) körülbelül 40-60 CH 50.

Meghatározzák az alternatív komplementútvonal hemolitikus aktivitását is, de szenzitizált birka vörösvértestek helyett nem szenzitizált nyúl eritrocitákat és Mg-ionokat tartalmazó, de Ca mentes fiziológiás oldatot alkalmaznak a klasszikus aktivációs út blokkolására.

2. Az egyes komponensek funkcionális aktivitásának meghatározása. Ez a módszer lehetővé teszi a funkcionálisan aktív molekulák számának meghatározását 1 ml vérszérumban. Ehhez a szenzitizált eritrocitákhoz egy adott komplement komponens reagensét adják (vagy komplement komponensek keverékét, a szükséges kivételével, vagy e komponens aktivitásától mentes vérszérumot használnak reagensként. Szérum a titráláshoz komponensei a klasszikus útvonal hígítjuk 40-50-szer, és az alternatív - 5-7-szer Ily módon lehetséges, hogy meghatározza a hiba bizonyos komponensek, és meghatározza a komplement profilt különböző betegségek.

3. A komplement komponensek koncentrációjának immunkémiai meghatározása. Ez a kutatási módszer lehetővé teszi az egyes komplementfehérjék koncentrációjának meghatározását az ellenük lévő antiszérumok (antitestek) segítségével. A fehérjekoncentrációt g/l-ben fejezzük ki. A meghatározáshoz a radiális immundiffúziós módszert alkalmazzuk arapéban.

4 A komplement és komponensei aktivitásának meghatározása radiális hemolízissel agar gélen. A hemolitikus rendszert 1:7 arányban olvadt agarral keverjük össze, és gyorsan steril Petri-csészékbe öntjük. A keményedés után 4 mm átmérőjű lyukakat készítünk az agarban (1 csészén legfeljebb 15 lyuk). A lyukakat megtöltjük a tesztszérummal, és a lemezeket hűtőszekrénybe helyezzük 4 °C-on 21 órára, hogy lehetővé tegyük a komplement fehérjék diffundálását az agarba. Ezután a csészéket 60 percre termosztátba helyezzük, hogy feltárják a hemolízis zónáit. A komplementaktivitás kritériuma a hemolízis zónák átmérőjének négyzete.

A komplement szérumfehérjékből és számos sejtmembránfehérjéből álló rendszer, amely 3 fontos funkciót lát el: a mikroorganizmusok opszonizálását további fagocitózisuk érdekében, vaszkuláris gyulladásos reakciók beindítását és bakteriális és egyéb sejtek membránjainak perforációját. Komponensek kiegészítése a latin ábécé C, B és D betűivel jelöljük, egy arab számmal (alkotóelemszámmal) és további kisbetűkkel. A klasszikus útvonal komponenseit a latin „C” betű és arab számok jelölik (C1, C2 ... C9 a komplementer részösszetevőknél és a hasítási termékeknél a megfelelő megjelöléshez kis latin betűket adunk (C1q, C3b stb.); .). Az aktivált komponenseket egy vonal jelzi a betű felett, az inaktivált összetevőket az „i” betű (például iC3b).

Kiegészítő aktiválás Normális esetben, ha a szervezet belső környezete „steril”, és saját szöveteinek patológiás bomlása nem következik be, a komplementrendszer aktivitása alacsony. Amikor a mikrobiális termékek megjelennek a belső környezetben, aktiválódik a komplementrendszer. Három úton fordulhat elő: alternatív, klasszikus és lektin.

- Alternatív aktiválási útvonal. Közvetlenül a mikrobasejtek felszíni molekulái indítják be [az alternatív útvonal tényezőit P (properdin), B és D betűk jelölik].

A komplementrendszer összes fehérje közül a C3 a legnagyobb mennyiségben a vérszérumban - normál koncentrációja 1,2 mg/ml. Ebben az esetben mindig van egy kis, de jelentős mértékű spontán C3 hasadás a C3a és C3b képződésével. A C3b komponens az opszonin, azaz. egyaránt képes kovalensen kötődni a mikroorganizmusok felszíni molekuláihoz és a fagociták receptoraihoz. Ezenkívül a sejtfelszínen „letelepedett” C3b megköti a B faktort. Ez viszont a szérum szerinproteáz – D faktor – szubsztrátjává válik, amely azt Ba és Bb fragmensekre hasítja. A C3b és a Bb aktív komplexet képez a mikroorganizmus felszínén, amelyet a megfelelődin (P faktor) stabilizál.

◊ A C3b/Bb komplex C3 konvertázként szolgál, és jelentősen megnöveli a C3 hasítás szintjét a spontánhoz képest. Ezenkívül a C3-hoz való kötődés után a C5-öt C5a és C5b fragmensekre hasítja. A C5a (legerősebb) és C3a kis fragmentumok komplement anafilatoxinok, azaz. a gyulladásos válasz mediátorai. Feltételeket teremtenek a fagociták migrációjához a gyulladás helyére, a hízósejtek degranulációját és a simaizmok összehúzódását okozzák. A C5a fokozott expressziót okoz a CR1 és CR3 fagocitákon is.

◊ A C5b-vel megindul a „membrán támadó komplexum” kialakulása, ami a mikroorganizmussejtek membránjának perforációját és lízisét okozza. Először a C5b/C6/C7 komplex képződik és beépül a sejtmembránba. A C8 komponens egyik alegysége, a C8b csatlakozik a komplexhez, és 10-16 C9 molekula polimerizációját katalizálja. Ez a polimer körülbelül 10 nm átmérőjű, nem összeeső pórust képez a membránban. Ennek eredményeként a sejtek képtelenek lesznek fenntartani az ozmotikus egyensúlyt és lizálni.

- Klasszikus és lektin utak hasonlóak egymáshoz, és eltérnek a C3 alternatív aktiválási módjától. A klasszikus és lektin út fő C3 konvertáza a C4b/C2a komplex, amelyben a C2a proteáz aktivitással rendelkezik, a C4b pedig kovalensen kötődik a mikrobiális sejtek felszínéhez. Figyelemre méltó, hogy a C2 fehérje homológ a B faktorral, még a génjeik is a közelben találhatók az MHC-III lókuszban.

◊ A lektin útvonalon keresztül aktiválva az egyik akut fázis fehérje - MBL - kölcsönhatásba lép a mikrobiális sejtek felszínén lévő mannózzal és az MBL-hez kapcsolódó szerin proteázzal (MASP - Mannózkötő fehérje-asszociált szerin proteáz) katalizálja a C4 és C2 aktivációs hasítását.

◊ A klasszikus út szerin proteáza a C1s, a C1qr 2 s 2 komplex egyik alegysége. Akkor aktiválódik, ha legalább 2 C1q alegység kötődik az antigén-antitest komplexhez. Így a komplement aktiválásának klasszikus útja összekapcsolja a veleszületett és az adaptív immunitást.

Komplementer komponens receptorok. A komplement komponensekre 5 típusú receptor létezik (CR - Kiegészítő receptor) a test különböző sejtjein.

A CR1 a makrofágokon, neutrofileken és eritrocitákon expresszálódik. Megköti a C3b-t és a C4b-t, és egyéb fagocitózis-ingerek jelenlétében (antigén-antitest komplexek kötődése FcyR-en keresztül vagy IFNu-nak, az aktivált T-limfociták termékének kitéve) megengedő hatással van a fagocitákra. Az eritrociták CR1-je a C4b-n és C3b-n keresztül megköti az oldható immunkomplexeket, és eljuttatja azokat a lép és a máj makrofágjaihoz, ezáltal biztosítva az immunkomplexek vértisztítását. Ha ez a mechanizmus megbomlik, az immunkomplexek kicsapódnak - elsősorban a vese glomerulusainak ereinek alapmembránjában (a CR1 a vese glomerulusainak podocitáin is jelen van), ami glomerulonephritis kialakulásához vezet.

A B-limfociták CR2-je megköti a C3-C3d és az iC3b bomlástermékeit. Ez 10 000-100 000-szeresére növeli a B-limfociták érzékenységét az antigénjére. Ugyanezt a membránmolekulát - a CR2-t - használja receptoraként az Epstein-Barr vírus, a fertőző mononukleózis kórokozója.

A CR3 és CR4 az iC3b-t is megköti, amely a C3b aktív formájához hasonlóan opszoninként szolgál. Ha a CR3 már kötődik oldható poliszacharidokhoz, például béta-glükánokhoz, az iC3b CR3-hoz való kötődése önmagában elegendő a fagocitózis stimulálásához.

A C5aR hét doménből áll, amelyek áthatolnak a sejtmembránon. Ez a szerkezet a G-fehérjékhez kapcsolódó receptorokra jellemző (a guanin nukleotidokat, köztük a GTP-t is megkötő fehérjék).

Saját sejtjeid védelme. A szervezet saját sejtjeit a komplementrendszer úgynevezett szabályozó fehérjéinek köszönhetően védik az aktív komplement romboló hatásaitól.

C1 -inhibitor(C1inh) megszakítja a C1q és a C1r2s2 közötti kötést, ezáltal korlátozza azt az időt, amely alatt a C1s katalizálja a C4 és C2 aktivációs hasítását. Ezenkívül a C1inh korlátozza a C1 spontán aktiválódását a vérplazmában. Egy genetikai hibával dinh örökletes angioödéma alakul ki. Patogenezise a komplementrendszer krónikusan megnövekedett spontán aktiválódásából és az anafilaxiás szerek (C3a és C5a) túlzott felhalmozódásából áll, ami ödémát okoz. A betegséget helyettesítő terápiával kezelik a dinh gyógyszerrel.

- C4 -kötő fehérje- C4BP (C4-kötő fehérje) megköti a C4b-t, megakadályozva a C4b és C2a kölcsönhatását.

- DAF(Csomlás-gyorsító tényező- a degradációt gyorsító faktor, a CD55) gátolja a komplement aktiváció klasszikus és alternatív útvonalainak konvertázait, gátolva a membrán támadó komplex kialakulását.

- H faktor(oldható) kiszorítja a B faktort a C3b komplexből.

- I. faktor(szérum proteáz) a C3b-t C3dg-re és iC3b-re, a C4b-t pedig C4c-re és C4d-re hasítja.

- Membrán kofaktor fehérje MCP(membrán kofaktor fehérje, CD46) megköti a C3b-t és a C4b-t, így elérhetővé teszi azokat az I. faktor számára.

- Protein(CD59). Kötődik a C5b678-hoz, és megakadályozza a C9 későbbi kötődését és polimerizációját, ezáltal gátolja a membrántámadó komplex kialakulását. A Protectin vagy a DAF örökletes hibája esetén paroxizmális éjszakai hemoglobinuria alakul ki. Az ilyen betegeknél epizodikus rohamok lépnek fel saját vörösvérsejtjeik intravaszkuláris lízisében, aktivált komplement hatására, és a hemoglobin a vesén keresztül ürül ki.

A komplement olyan fehérjék komplex halmaza, amelyek együtt hatnak a kórokozó extracelluláris formáinak eltávolítására; a rendszert spontán aktiválják bizonyos kórokozók vagy az antigén:antitest komplex. Az aktivált fehérjék vagy közvetlenül elpusztítják a kórokozót (gyilkos hatás), vagy biztosítják a fagociták általi jobb felszívódásukat (opszonizáló hatás); vagy kemotaktikus faktorok funkcióját látják el, a gyulladásos sejteket a kórokozó behatolási zónájába vonzzák.

A komplement fehérje komplex a vérplazmában található kaszkádrendszereket képez. Ezeket a rendszereket az jellemzi, hogy a primer jelre egy kaszkádfolyamat következtében gyors, többszörösen erősített válasz jön létre. Ebben az esetben az egyik reakció terméke katalizátorként szolgál a következő reakcióhoz, amely végül a sejt vagy mikroorganizmus líziséhez vezet.

A komplement aktiválásának két fő módja (mechanizmusa) létezik - klasszikus és alternatív.

A komplement aktiváció klasszikus útját a C1q komplement komponens immunkomplexekkel (bakteriális sejtfelszíni antigénekkel asszociált antitestekkel) való kölcsönhatása indítja el; a reakciókaszkád későbbi kifejlődése eredményeként citolitikus (ölő) aktivitású fehérjék, opszoninok és kemoattraktánsok képződnek. Ez a mechanizmus összekapcsolja a szerzett immunitást (antitesteket) a veleszületett immunitással (komplement).

A komplement aktiváció alternatív útvonalát a C3b komplement komponens és a baktériumsejt felületének kölcsönhatása indítja el; az aktiválás antitestek részvétele nélkül történik. A komplement aktiválásának ez az útja a veleszületett immunitás tényezőihez tartozik.

Általánosságban elmondható, hogy a komplementrendszer a veleszületett immunitás fő rendszereire utal, amelyek funkciója az „én” és a „nem-én” megkülönböztetése. Ez a differenciálódás a komplementrendszerben annak köszönhető, hogy a szervezet saját sejtjeiben olyan szabályozó molekulák vannak jelen, amelyek elnyomják a komplement aktiválását.

Folytatás. Kiegészítés [lat. komplementum- kiegészítés]:

1) az immunológiában a gerincesek vérszérumában normálisan jelenlévő fehérjék egy csoportja (általában 9-20), amelyek a szervezet immunválaszának eredményeként aktiválódnak az IgG és IgM osztályú immunglobulinokhoz tartozó mindkét antitest hatására. és bakteriális liposzacharidok vagy más vegyületek; a vérszérum fehérje komplexe, a veleszületett immunitás egyik összetevője. A komplement részt vesz a gyulladásos folyamatok szabályozásában, a fagocitózis aktiválásában és a sejtmembránok litikus hatásában, és az immunkomplexszel való kölcsönhatás révén aktiválódik. A sa-rendszert a makrofágokkal együtt a szervezet immunvédelmének frontvonalának tekintik. A komplement aktiváció során specifikus korlátozott enzimatikus proteolízis szekvenciális reakcióinak kaszkádja megy végbe, amelyben a komplement komponensek inaktívak. a peptid fragmentumok hasítása következtében válnak aktívvá. Ez utóbbiak különféle élettani aktivitásúak lehetnek, és lehetnek anafilatoxinok (simaizom-összehúzódást okoznak, növelik az érpermeabilitást stb.), kemotaxis faktorok (biztosítják a sejtek irányított mozgását) és leukocitózisok, immunválasz reakciók mediátorai, részt vesznek a makrofágok aktiválásában, ill. limfociták, az antitest-termelés szabályozásában, és más funkciókat is ellátnak. Az aktivált komplement komponensek töredékei szabályozzák az interleukinok, prosztaglandinok és leukotriének bioszintézisét és felszabadulását is. A komplement zavarokat okoz az immunreakciókban (autoimmun betegségeket okozhat) és hisztamin felszabadulását azonnali allergiás reakciókban. A „kiegészítő” kifejezést P. Ehrlich és J. Morgenroth vezette be 1900-ban;

2) a genetikában egy ivarsejt vagy zigóta meghatározott magjából előállított kromoszómák csoportja, amely egy, két vagy több kromoszómakészletből áll (H. Darlington, 1932).

1. DIA

4. sz. előadás. A veleszületett immunitás humorális tényezői

1. Kiegészítő rendszer

2. A gyulladás akut fázisának fehérjéi

3. Biogén amymnák

4. Lipid mediátorok

5. Citokinek

6. Interferonok

2. DIA

A veleszületett immunitás humorális összetevője Számos egymással összefüggő rendszer képviseli - a komplement rendszer, a citokin hálózat, a baktericid peptidek, valamint a gyulladással kapcsolatos humorális rendszerek.

A legtöbb ilyen rendszer működése két alapelv – a kaszkád és a hálózat – egyike alá tartozik. A komplementrendszer kaszkádelv szerint működik, aktiválásakor a faktorok egymás után vesznek részt. Sőt, a kaszkádreakciók hatása nemcsak az aktiválási út végén, hanem a közbenső szakaszokban is megjelenik.

A hálózati elv a citokinrendszerre jellemző, és magában foglalja a rendszer különböző összetevőinek egyidejű működésének lehetőségét. Egy ilyen rendszer működésének alapja a szoros összekapcsolódás, a kölcsönös befolyásolás és a hálózati elemek jelentős fokú felcserélhetősége.

3. DIA

Kiegészítés- a vérszérum komplex fehérje komplexe.

A komplementrendszer abból áll 30 fehérjéből (komponensek, ill frakciók, komplementrendszer).

Aktív a komplementrendszer egy kaszkádfolyamat következtében: az előző reakció terméke katalizátorként működik a következő reakcióban. Ezen túlmenően, amikor egy komponens egy részét aktiválják, az első öt komponensben felhasad. Ennek a hasításnak a termékeit a következőképpen jelöljük a komplementrendszer aktív frakciói.

1. A töredékek közül nagyobb(b betűvel jelölve), az inaktív frakció hasítása során keletkezett, a sejtfelszínen marad - a komplement aktiváció mindig a mikrobasejt felszínén történik, az eukarióta sejtek felszínén nem. Ez a fragmentum megszerzi az enzim tulajdonságait, és képes befolyásolni a következő komponenst, aktiválva azt

2. Kisebb töredék(a betűvel jelölve) oldódik és „megy” a folyékony fázisba, azaz. vérszérumba.

A komplementrendszer törtjeit kijelöljük eltérően.

1. Kilenc – elsőként felfedezett – komplementrendszer fehérje C betűvel jelölve(az angol kiegészítés szóból) a megfelelő számmal.

2. A komplementrendszer fennmaradó frakcióit kijelöljük egyéb latin betűk vagy ezek kombinációi.

4. DIA

Az aktiválási útvonalak kiegészítése

A komplement aktiválásának három módja van: klasszikus, lektin és alternatív.

5. DIA

1. Klasszikus módon a komplement aktiválása alapvető. Részvétel ezen a komplement aktiválási útvonalon - az antitestek fő funkciója.

Kiegészítő aktiválás a klasszikus útvonalon keresztül beindítja az immunkomplexet: antigén komplex immunglobulinnal (G vagy M osztály). Az antitestek „átvehetik” a helyüket C-reaktív fehérje– egy ilyen komplex a klasszikus útvonalon keresztül a komplementet is aktiválja.

A komplement aktiválásának klasszikus módja végrehajtani alábbiak szerint.

A. Először a C1 frakció aktiválódik: három szubfrakcióból áll össze (C1q, C1r, C1s) és enzimmé alakul C1-észteráz(С1qrs).

b. C1-észteráz lebontja a C4 frakciót.

V. A C4b aktív frakció kovalensen kötődik a mikrobiális sejtek felületéhez - itt csatlakozik a C2 frakcióhoz.

d. A C2 frakciót a C4b frakcióval kombinálva a C1-észteráz hasítja aktív C2b frakció képződése.

e. C4b és C2b aktív frakciók egy komplexbe – С4bС2b- enzimatikus aktivitással rendelkezik. Ez az ún A klasszikus útvonal C3 konvertáza.

e. C3 konvertáz lebontja a C3 frakciót, nagy mennyiségben állítom elő a C3b aktív frakciót.

és. Aktív frakció C3b a C4bC2b komplexhez kapcsolódikés azzá változtatja C5 konvertáz(С4bС2bС3b).

h. C5 konvertáz lebontja a C5 frakciót.

És. A kapott aktív C5b frakció csatlakozik a C6-os frakcióhoz.

j. Komplex C5bC6 csatlakozik a C7 frakcióhoz.

l. Komplex C5bC6C7 a mikrobiális sejtmembrán foszfolipid kettős rétegébe ágyazva.

m ehhez a komplexumhoz fehérje C8 kapcsolódikÉs C9 fehérje. Ez a polimer körülbelül 10 nm átmérőjű pórust képez a mikroba sejtmembránjában, ami a mikroba líziséhez vezet (mivel a felületén sok ilyen pórus képződik - egy egységnyi C3 konvertáz „aktivitása” a megjelenéshez vezet körülbelül 1000 pórus). Összetett С5bС6С7С8С9, a komplement aktivációból eredő ún memranattack komplexum(MÁK).

6. DIA

2. lektin útvonal a komplement aktivációt a normál vérszérumfehérje - mannánkötő lektin (MBL) - komplexe váltja ki a mikrobasejtek felszíni struktúráinak szénhidrátjaival (mannóz maradékokkal).

7. DIA

3. Alternatív út a komplement aktiváció a C3b aktív frakció - amely a C3 frakció itt folyamatosan előforduló spontán hasadása következtében mindig jelen van a vérszérumban - kovalens kötődésével kezdődik nem az összes, hanem egyes mikroorganizmusok felszíni molekuláihoz.

1. További események fejlődnek alábbiak szerint.

A. C3b megköti a B faktort C3bB komplexet képezve.

b. A C3b-hez társított formában A B faktor a D faktor szubsztrátjaként működik(szérum szerinproteáz), amely lebontja, és aktív komplexet képez С3bВb. Ez a komplex enzimatikus aktivitással rendelkezik, szerkezetileg és funkcionálisan homológ a klasszikus út C3 konvertázával (C4bC2b), és az ún. Alternatív útvonal C3 konvertáz.

V. Az alternatív útvonal C3 konvertáz maga instabil. Annak érdekében, hogy a komplement aktiváció alternatív útvonala sikeresen folytatódjon, ez az enzim P faktorral stabilizálva(properdine).

2. Alapok funkcionális különbség A komplement aktiváció másik módja a klasszikushoz képest a kórokozóra adott válasz sebessége, mivel nem igényel időt a specifikus antitestek felhalmozódásához és az immunkomplexek kialakulásához.

Fontos megérteni, hogy a komplement aktiváció klasszikus és alternatív módjai is párhuzamosan jár el, egymást is erősítve (azaz erősítve). Más szóval, a komplement nem „a klasszikus vagy alternatív” utakon, hanem „a klasszikus és alternatív” aktivációs útvonalakon keresztül aktiválódik. Ez a lektin aktiválási útvonal hozzáadásával egyetlen folyamat, amelynek különböző összetevői egyszerűen eltérő mértékben nyilvánulhatnak meg.

8. DIA

A komplementrendszer funkciói

A komplementrendszer nagyon fontos szerepet játszik a makroorganizmus kórokozók elleni védelmében.

1. A komplementrendszer részt vesz a mikroorganizmusok inaktiválása, beleértve közvetíti az antitestek hatását a mikrobákra.

2. A komplementrendszer aktív frakciói aktiválják a fagocitózist (opszoninok - C3b és C5b).

3. A komplementrendszer aktív frakciói vesznek részt gyulladásos válasz kialakulása.

9. DIA

Az aktív komplement C3a és C5a frakciókat nevezzük anafilotoxinok, mivel többek között részt vesznek az anafilaxiának nevezett allergiás reakcióban. A legerősebb anafilotoxin a C5a. Anafilotoxinok cselekedni a makroorganizmus különböző sejtjein és szövetein.

1. Hatásuk a hízósejtek utóbbi degranulációját okozza.

2. Az anafilotoxinok is hatnak simaizom, ami összehúzódást okoz.

3. Arra is hatnak érfal: az endotélium aktiválódását és permeabilitásának növekedését okozza, ami a gyulladásos reakció kialakulása során feltételeket teremt a folyadék és a vérsejtek extravazációjához (kilépéséhez) az érrendszerből.

Ezenkívül az anafilotoxinok immunmodulátorok, azaz az immunválasz szabályozóiként működnek.

1. C3a immunszuppresszorként működik (azaz elnyomja az immunválaszt).

2. C5a immunstimuláns (azaz fokozza az immunválaszt).

10. DIA

Akut fázisú fehérjék

A veleszületett immunitás egyes humorális reakciói céljukat tekintve hasonlóak az adaptív immunitás reakcióihoz, és evolúciós elődjüknek tekinthetők. Az ilyen veleszületett immunválaszok előnyt jelentenek az adaptív immunitáshoz képest a fejlődés gyorsaságában, hátrányuk azonban az antigénekre vonatkozó specifitás hiánya. A veleszületett és adaptív immunitás néhány reakcióját tárgyaltuk hasonló eredménnyel a komplement (a komplement alternatív és klasszikus aktiválása) részben. Ebben a részben egy másik példát is tárgyalunk: az akut fázisú fehérjék az antitestek hatásainak egy részét reprodukálják gyorsított és egyszerűsített változatban.

Az akut fázisú fehérjék (reaktorok) a hepatociták által kiválasztott fehérjék csoportja. A gyulladás során megváltozik az akut fázisú fehérjék termelése. Amikor a szintézis fokozódik, a fehérjéket pozitívnak, ha pedig a szintézis csökken, a gyulladás akut fázisának negatív reagenseinek nevezzük.

A különböző akut fázisú fehérjék szérumkoncentrációjának változásának dinamikája és súlyossága a gyulladás kialakulása során nem azonos: a C-reaktív fehérje és a szérum amiloid P koncentrációja nagyon erősen (tízezerszeresére) emelkedik - gyorsan és rövid ideig. (az 1. hét végére szinte normalizálódik); a haptoglobin és a fibrinogén szintje kevésbé (százszorosára) emelkedik a gyulladásos reakció 2. és 3. hetében. Ez az előadás csak a pozitív reagenseket veszi figyelembe immunfolyamatok.

11. DIA

Funkcióik szerint az akut fázisú fehérjék több csoportját különböztetjük meg.

TO transzport fehérjék ide tartoznak a prealbumin, albumin, orosomucoid, lipocalin, haptoglobin, transferrin, mannóz- és retinol-kötő fehérjék stb. A metabolitok, fémionok és fiziológiailag aktív faktorok hordozói. A faktorok szerepe ebben a csoportban jelentősen megnő, és minőségileg változik a gyulladás során.

Újabb csoport alakul ki proteázok(tripszinogén, elasztáz, katepsinek, granzimek, triptázok, kimázok, metalloproteinázok), amelyek aktiválása számos gyulladásos mediátor képződéséhez, valamint az effektor funkciók, különösen a gyilkos funkciók megvalósításához szükséges. A proteázok (tripszin, kimotripszin, elasztáz, metalloproteinázok) aktiválódását gátlószereik felhalmozódása ellensúlyozza. Az α2-makroglobulin részt vesz a különböző csoportokhoz tartozó proteázok aktivitásának elnyomásában.

A felsoroltakon kívül az akut fázisú fehérjék közé tartozik koagulációs és fibrinolízis faktorok, valamint az intercelluláris mátrix fehérjék(például kollagének, elasztinok, fibronektin) és még a komplementrendszer fehérjéi is.

12. DIA

Pentraxinok. A pentraxin család fehérjéi a legteljesebben mutatják az akut fázisú reagensek tulajdonságait: a gyulladás kialakulásának első 2-3 napjában koncentrációjuk a vérben 4 nagyságrenddel nő.

C-reaktív fehérje és szérum amiloid P hepatociták alkotják és választják ki. Szintézisük fő induktora az IL-6. A PTX3 fehérjét mieloid (makrofágok, dendritikus sejtek), hámsejtek és fibroblasztok termelik a TLR-eken keresztüli stimuláció hatására, valamint proinflammatorikus citokinek (pl. IL-1β, TNFα) hatására.

A pentraxinok koncentrációja a szérumban meredeken növekszik a gyulladás hatására: C-reaktív fehérje és szérum amiloid P - 1 μg/ml-ről 1-2 mg/ml-re (azaz 1000-szer), PTX3 - 25-ről 200-800 ng/ml-re . A csúcskoncentráció a gyulladás kiváltása után 6-8 órával érhető el. A pentraxinokat az jellemzi, hogy sokféle molekulához képesek kötődni.

A C-reaktív fehérjét először a poliszacharid C megkötő képessége miatt azonosították. Streptococcus pneumoniae), amely meghatározta a nevét. A pentraxinok sok más molekulával is kölcsönhatásba lépnek: C1q, bakteriális poliszacharidok, foszforilkolin, hisztonok, DNS, polielektrolitok, citokinek, extracelluláris mátrix fehérjék, szérum lipoproteinek, komplement komponensek egymással, valamint Ca 2+ és egyéb fémionokkal.

Az összes szóban forgó pentraxin esetében nagy affinitású receptorok találhatók a mieloid, limfoid, epiteliális és más sejteken. Ezenkívül az akut fázisú fehérjék ezen csoportja meglehetősen nagy affinitással rendelkezik az olyan receptorokhoz, mint az FcyRI és az FcyRII. A molekulák nagy száma, amelyekkel a pentraxinok kölcsönhatásba lépnek, meghatározza funkcióik sokféleségét.

A PAMP-ok pentraxinok általi felismerése és kötődése okot ad arra, hogy ezeket az oldható patogénfelismerő receptorok egyik változatának tekintsük.

A legfontosabbhoz A pentraxinok funkciói Ezek közé tartozik a veleszületett immunreakciókban való részvételük, mint olyan tényezők, amelyek kiváltják a komplement aktiválását a C1q-n keresztül, és részt vesznek a mikroorganizmusok opszonizációjában.

A pentraxinok komplementaktiváló és opszonizáló képessége egyfajta „protoantitestekké” teszi őket, amelyek részben ellátják az antitestek funkcióit az immunválasz kezdeti szakaszában, amikor a valódi adaptív antitestek kifejlesztésére még nem volt ideje.

A pentraxinok szerepe a veleszületett immunitásban magában foglalja a neutrofilek és monociták/makrofágok aktiválását, a citokinszintézis szabályozását és a neutrofilekkel szembeni kemotaktikus aktivitás megnyilvánulását is. Amellett, hogy részt vesznek a veleszületett immunválaszokban, a pentraxinek szabályozzák az extracelluláris mátrix funkcióit a gyulladás, az apoptózis szabályozása és az apoptotikus sejtek eliminációja során.

13. DIA

Biogén aminok

A mediátorok ebbe a csoportjába tartozik a hisztamin és a szerotonin, amelyek a hízósejt granulátumokban találhatók. A degranuláció során felszabaduló aminok különféle hatásokat váltanak ki, amelyek kulcsszerepet játszanak az azonnali túlérzékenység korai megnyilvánulásainak kialakulásában.

Hisztamin (5-β-imidazolil-etil-amin)- az allergia fő közvetítője. A hisztidinből a hisztidin-dekarboxiláz enzim hatására jön létre.

Mivel a hízósejt-granulátumok kész formában tartalmazzák a hisztamint, és a degranulációs folyamat gyorsan lezajlik, a hisztamin nagyon korán megjelenik az allergiás elváltozás helyén, és azonnal nagy koncentrációban, ami meghatározza az azonnali túlérzékenység megnyilvánulásait. A hisztamin gyorsan metabolizálódik (95% 1 perc alatt) 2 enzim részvételével - hisztamin-N-metiltranszferáz és diamin-oxidáz (hisztamináz); ez (körülbelül 2:1 arányban) N-metilhisztamint és imidazol-acetátot termel.

A hisztamin H1-H4 receptorának 4 típusa van. Allergiás folyamatokban a hisztamin túlnyomórészt a simaizomra és az ér endotéliumára hat, és ezek H1 receptoraihoz kötődik. Ezek a receptorok a foszfoinozitidok diacil-glicerin képződésével és Ca 2+ mobilizálásával történő átalakulása által közvetített aktivációs jelet szolgáltatnak.

Ezek a hatások részben a nitrogén-monoxid és a prosztaciklin sejtekben (a hisztamin célpontjai) képződnek. Az idegvégződésekre hatva a hisztamin viszkető érzést okoz, amely a bőr allergiás megnyilvánulásaira jellemző.

Emberben a hisztamin fontos szerepet játszik a bőrhiperémia és az allergiás rhinitis kialakulásában. Kevésbé nyilvánvaló, hogy részt vesz az általános allergiás reakciók és a bronchiális asztma kialakulásában. Ugyanakkor a H2 receptorokon keresztül a hisztamin és rokon anyagok szabályozó hatást fejtenek ki, esetenként csökkentik a gyulladás megnyilvánulásait, gyengítik a neutrofilek kemotaxisát és a lizoszomális enzimek felszabadulását, valamint magának a hisztaminnak a felszabadulását.

A H 2 receptorokon keresztül a hisztamin a szívre, a gyomor szekréciós sejtjeire hat, gátolja a limfociták proliferációját és citotoxikus aktivitását, valamint citokin szekrécióját. Ezen hatások többségét az adenilát-cikláz aktiválása és az intracelluláris cAMP-szintek növekedése közvetíti.

Nagyon fontosak a különböző hisztaminreceptorok relatív szerepére vonatkozó adatok a hatás megvalósításában, mivel sok antiallergiás gyógyszer blokkolja a H1 (de nem a H2 és más) hisztamin receptorokat.

14. DIA

Lipid mediátorok.

A lipid jellegű humorális tényezők fontos szerepet játszanak az immunfolyamatok szabályozásában, valamint az allergiás reakciók kialakulásában. Közülük a legtöbb és legfontosabb az eikozanoidok.

Az eikozanoidok az arachidonsav, egy többszörösen telítetlen zsírsav anyagcseretermékei, amelynek molekulája 20 szénatomot és 4 telítetlen kötést tartalmaz. Az arachidonsav membránfoszfolipidekből képződik a foszfolipáz A (PLA) közvetlen termékeként vagy a PLC által közvetített átalakulások közvetett termékeként.

Az arachidonsav vagy az eikozanoidok képződése különböző típusú sejtek aktiválásakor következik be, különösen azok, amelyek részt vesznek a gyulladás kialakulásában, különösen az allergiás: endothel- és hízósejtek, bazofilek, monociták és makrofágok.

Az arachidonsav metabolizmusa kétféleképpen történhet - ciklooxigenáz vagy 5'-lipoxigenáz katalizálja. A ciklooxigenáz út prosztaglandinok és tromboxánok képződéséhez vezet instabil intermedierekből - endoperoxid prosztaglandinokból G2 és H2 -eikozatetraénsav és leukotrién A4), valamint lipoxinok - kettős lipoxigénezés termékei (két lipoxigenáz hatására - lásd alább).

A prosztaglandinok és a leukotriének sok tekintetben alternatív fiziológiai hatást mutatnak, bár ezekben a csoportokban jelentős különbségek vannak az aktivitásban.

Ezen faktorcsoportok közös tulajdonsága az érfalra és a simaizomzatra gyakorolt ​​domináns hatás, valamint a kemotaktikus hatás. Ezek a hatások az eikozanoidok és a sejtfelszínen lévő specifikus receptorok kölcsönhatása révén valósulnak meg. Az eikozanoidok családjának egyes tagjai fokozzák más vazoaktív és kemotaktikus faktorok, például az anafilatoxinok (C3a, C5a) hatását.

15. DIA

Leukotriének (LT)- C 20 zsírsavak, amelyek molekulája az 5-ös pozícióban OH-csoportot, a 6-os pozícióban pedig kéntartalmú oldalláncokat tartalmaz, például a glutationt.

A leukotriének két csoportja van:

Az egyik a C4, D4 és E4 leukotriének, amelyeket ciszteinil-leukotriéneknek (Cys-LT) neveznek.

A második egy faktort tartalmaz - a leukotrién B4-et.

A leukotriének a hízósejtek vagy bazofilek aktiválódása után 5-10 percen belül képződnek és szekretálódnak.

A leukotrién C4 3-5 percig van jelen a folyadékfázisban, ezalatt átalakul leukotrién D4-vé. A D4 leukotrién a következő 15 percben létezik, lassan E4 leukotriénné alakul.

A leukotriének a rodopszinszerű receptorcsalád purinreceptorok csoportjába tartozó, 7-szeres membránfedezetű, G proteinhez kapcsolódó receptorokon keresztül fejtik ki hatásukat.

A leukotrién receptorok lépsejteken, vérleukocitákon expresszálódnak, ezen kívül a CysLT-R1 makrofágokon, bélsejteken, levegőhámokon, a CysLT-R2 pedig a mellékvese- és agysejteken van jelen.

A ciszteinil-leukotriének (különösen a leukotrién D4) simaizom görcsöket okoznak és szabályozzák a helyi véráramlást, csökkentve a vérnyomást. A ciszteinil-leukotriének az allergiás reakciók közvetítői, különösen a bronchiális asztmában a bronchospasmus lassú fázisában.

Ezenkívül elnyomják a limfociták szaporodását és elősegítik differenciálódásukat.

Korábban ezeknek a faktoroknak a komplexét (C4, D4 és E4 leukotriének) lassan reagáló A anyagnak nevezték. A leukotrién B4 (dihidroxieikozatetraénsav) elsősorban a monocitákon, makrofágokon, neutrofileken, eozinofileken, sőt T-sejteken fejt ki kemotaktikus és aktiváló hatást.

A lipoxigenáz út másik terméke, az 5-hidroxieikozatetraenoát kevésbé aktív, mint a leukotriének, de kemoattraktánsként és neutrofilek és hízósejtek aktivátoraként szolgálhat.

16. DIA

Prosztaglandinok (PG) - C 20 zsírsavak, amelyek molekulája ciklopentángyűrűt tartalmaz.

A szubsztituens csoportok (hidroxi-, hidroxi-) típusában és helyzetében eltérő prosztaglandin-változatokat különböző betűkkel jelöljük; A névben szereplő számok a telítetlen kötések számát jelzik a molekulában.

A prosztaglandinok később halmozódnak fel a gyulladás helyén, mint a kininek és a hisztamin, valamivel később, mint a leukotriének, de a monokinekkel egyidejűleg (6-24 órával a gyulladás kezdete után).

A prosztaglandinok (különösen a prosztaglandin E2) az egyéb tényezőkkel együttműködve elért vazoaktív és kemotaktikus hatáson túlmenően szabályozó hatást fejtenek ki a gyulladásos és immunfolyamatokban.

Az exogén prosztaglandin E2 a gyulladásos válasz bizonyos megnyilvánulásait okozza, de elnyomja az immunválaszt és az allergiás reakciókat.

Így a prosztaglandin E2 csökkenti a makrofágok, neutrofilek és limfociták citotoxikus aktivitását, a limfociták proliferációját és ezen sejtek által termelt citokineket.

Elősegíti az éretlen limfociták és más hematopoietikus sorozatok sejtjeinek differenciálódását.

A prosztaglandin E2 bizonyos hatásai az intracelluláris cAMP-szint emelkedésével járnak.

A prosztaglandinok E2 és D2 gátolják a vérlemezke-aggregációt; Az F2 és D2 prosztaglandinok a hörgő simaizomzatának összehúzódását okozzák, míg a prosztaglandin E2 ellazítja azt.

17. DIA

Tromboxán A2 (TXA2) - C 20 zsírsav; molekulája 6 tagú oxigéntartalmú gyűrűvel rendelkezik.

Ez egy nagyon instabil molekula (felezési ideje 30 s), és inaktív tromboxán B2-vé alakul.

A tromboxán A2 az erek és a hörgők összehúzódását, a vérlemezkék aggregációját okozza enzimek és más aktív faktorok felszabadulásával, amelyek elősegítik a limfociták mitogenezisét.

A cikloxigenáz út másik terméke az prosztaglandin I2(prosztaciklin) - szintén instabil. A cAMP-n keresztül fejti ki hatását, nagymértékben kitágítja az ereket, növeli azok permeabilitását, gátolja a vérlemezke-aggregációt.

A bradikinin peptid faktor mellett a prosztaciklin fájdalomérzetet okoz a gyulladás során.

18. DIA

Citokinek

Kapcsolódó információk.

Előző cikk: Mekkora a fénysebesség Következő cikk: Harmonikus rezgések Az oszcillációs frekvencia fizikai képlete