Kiegészítés – Ez egy olyan enzimrendszer, amely körülbelül 20 fehérjét tartalmaz, amelyek jelentős szerepet játszanak a nem specifikus védekezésben, a gyulladások lefolyásában, valamint a bakteriális membránok és különböző idegen sejtek pusztításában (lízisében). A komplementrendszer 9 komponenst tartalmaz, amelyeket a latin C betű jelöl (C1, C2, C3 stb.), és ezek közül az első 3 részösszetevőből áll - C1q, C1r és C1s. A komplement rendszer szabályozó fehérjéket (B, D, P) és speciális inhibitor komponenseket is tartalmaz, amelyek szabályozzák ennek a rendszernek az aktiválását és a vérben keringenek. Ez utóbbiak közé tartozik a C1-észteráz inhibitor (C1-In), a C3b-inaktivátor vagy az I. faktor és a H faktor, amelyek a C3b inaktív alegységekre történő disszociációját okozzák. A legtöbb komplement komponenst hepatociták és mononukleáris fagociták (makrofágok és monociták) szintetizálják. A komplement összes komponense inaktív állapotban kering a vérben.

A komplementrendszer aktiválása során egyes komponensei nagy (b) és kis (a) fragmentumokra bomlanak le, amelyek közvetlenül befolyásolják a specifikus és nem specifikus védőreakciók lefolyását. Ez alól a szabály alól csak a C2a és C2b töredékek kivételek, amelyek felcserélték a helyüket (C2a a nagy, C2b a kis fragmentum).

Hugh Barber amerikai immunológus képletes kifejezése szerint az antigén-antitest reakció csak hadüzenet, a komplementrendszer aktiválása a katonák harcra való mozgósítása. Lőni kezdenek, amikor az aktív komplement fragmentumok és a membrán támadó komplexum (MAC) megjelennek.

Vannak a rendszer aktiválásának klasszikus és alternatív módjai kiegészíti. Tartsuk röviden a komplementrendszer egyes összetevőinek jellemzőit, amint azok az egyik és a másik úton aktiválódnak.

Klasszikus aktiválási útvonal.

C1-komponens egy Ca 2+ -függő vegyület, amely 3 részkomponensből áll. A C1q molekulának 6 vegyértéke van az immunglobulinokhoz való kötődéshez, amely után a C1r és C1s proenzimek aktív állapotba kerülnek, aminek következtében a C2 és C4 komponensek aktiválódnak.

C2 a C1s aktív alkomponens két részre osztja – kicsire (C2b) és nagyra (C2a).

C4 kis (C4a) és nagy (C4b) fragmensekre hasad, majd mindkét fragmens az Ag + Ab komplexhez, vagy a sejtmembránhoz kapcsolódik, ha Ag kapcsolódik hozzá. E reakciók eredményeként C3 konvertáz (C4bC2a) képződik.

C3 egy olyan komponens, amelyen keresztül a komplementrendszer alapvető funkcióit hajtják végre. A C3 konvertáz kis (C3a) és nagy (C3b) fragmensekre hasítja. A C3b részben megtelepszik a membránon és ezen keresztül jön létre a kapcsolat a fagocitákkal. A C3b másik része a C2a-val és a C4b-vel kapcsolatban marad, ami C5 konvertáz (C4bC2aC3b) képződését eredményezi. Vannak olyan inaktivátorok, amelyek a C3b-t kis C3c (szabad) és C3e (membránhoz kötött) fragmensekre bontják.

C5 a C5 konvertáz kis (C5a) és nagy (C5b) fragmensekre hasítja. A C3a és C5a fragmensek a hízósejtekre hatnak, és degranulációjukat okozzák. Emellett serkentik a granulociták és a simaizom működését, elősegítve a gyulladásos folyamatok kialakulását. A C5b fragmentum elindítja a membrántámadási komplexum (MAC) összeállítását.

Alternatív aktiválási útvonal.

B faktor – egy 100 000 Da molekulatömegű fehérje, amely komplexet képez a C3b-vel, függetlenül attól, hogy melyik útvonal terméke.

TényezőD egy körülbelül 25 000 Da molekulatömegű enzim, amely a C3bB komplexre hat, és konvertáz (C3bBb) képződését eredményezi.

P faktor– a C3bB komplexet stabilizáló fehérje, amely a C3-at C3a és C3b fragmentumokra hasítja. A keletkező C3b kölcsönhatásba lép a B és D faktorokkal, ami egy visszacsatolási mechanizmuson keresztül a C3b koncentrációjának meredek növekedését eredményezi. Ezt a reakciót az I és H faktor korlátozza, amelyek inaktiválják a C3-at.

C5, C6, C7, C8, C9 alkatrészek közösek a komplement aktiváció klasszikus és alternatív útjaiban. Ebben az esetben a komponens C9 szerkezetében és tulajdonságaiban a CTL-ek és NK limfociták perforinjára hasonlít.

A klasszikus út fő kezdeményezői A komplementrendszer aktiválása immunkomplexek (Ag + Ab), staphylococcusok (protein A), C-reaktív fehérje komplexei ligandumokkal, egyes vírusok és vírus által érintett sejtek, sejtek citoszkeletális elemei és mások. A klasszikus út a C1 komponens aktiválásával kezdődik, amely kaszkádban tartalmazza alkomponenseit (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3 és az azt követőket egészen C9-ig.

MÁK egy üreges fehérjehenger (magassága 160 Å, belső átmérője a beépített C9 molekulák számától függően változik), amely a C9 hidrofób komponensei miatt bemerül az idegen sejtek membránjának foszfolipid részébe. Ezért a MAC perforinként működik. A membránban kialakuló lyukaknak köszönhetően a sejt tartalma kifolyik és elhal. A saját sejtek pusztulását a komplementer aktiváció fajspecifikus gátlóinak (C3b, C4b) és a C8-kötő fehérjének a membránjában való jelenléte akadályozza meg.

Kiegészítő receptorok vörösvértesteken, fagocitákon, endothelsejteken, hízósejteken és B-limfocitákon találhatók. Mindegyikük megköti a komplement C3 komponensének hasítási termékeit.

A komplementrendszer a következő funkciókat látja el:

1. Opsonic, azaz serkenti a fagocitózist. Ezek a hatások a C3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67 hatására jönnek létre;

2. Kemotaktikus– C5a, C3e, C3a stb. miatt;

3. A hízósejtek aktiválása, melynek következtében felszabadul a hisztamin, kitágítja a hajszálereket és helyi bőrpírt okoz gyulladások és allergiás reakciók során; ez a funkció a C5a, C3a, Ba, C4a fragmensekhez kapcsolódik;

4. Baktériumok, idegen és régi sejtek lízise, melynek felületéről „lehúzódnak” a védőfehérjék;

5. Feloldódás immunkomplexek, amelyeket a C3b és C4b fragmensek hajtanak végre.

A komplement rendszer részvétele a vérbe került egyedi baktériumsejtek érrendszerének megtisztításában az alternatív útvonal mentén történő aktiválással jár. Az immunválasz eredményeként ezeknek a baktériumoknak az ellenanyagai felhalmozódnak a vérszérumban. Amikor ezek az Abs kölcsönhatásba lépnek a baktériumok felszínén lévő Ag-ekkel, akkor a komplementrendszer klasszikus útvonalon történő aktiválásához feltételek jönnek létre, ami bakteriolízist eredményez (9. ábra).

A C1-C4 komplement komponensek hiányában szenvedőknél gyakori a gyulladásos betegségek és a piogén fertőzések visszaesése. Az alternatív útvonal C5 konvertáz multimolekuláris enzimkomplexét stabilizáló P faktor hiánya fokozott érzékenységgel jár a gonococcusokkal és a meningococcusokkal szemben.

A komplementrendszer aktivitásának csökkenése ( hipokomplementémia) okozhatja a komplement komponensek termelésének csökkenése, vagy ezek megnövekedett fogyasztása. Ez utóbbi hátterében olyan immunkomplexek megjelenése állhat, amelyek megkötik a komplementet, és ezzel együtt a fagocita sejtek megragadják őket. Ily módon az érrendszer megtisztul a felesleges IR-től. A hypocomplementaemia meglehetősen gyakori jelenség, amely autoimmun folyamatokban és más betegségekben fordul elő, és káros hatással van a beteg állapotára.

Az immunitás megismerése során a nem specifikus rezisztencia egyéb típusaira összpontosítunk.

POSZTOKÁLTATÁSI LEVELEZŐ AKADÉMIA

POSZTOKÁLTATÁSI LEVELEZŐ AKADÉMIA

K. P. Kashkin, L. N. Dmitrieva

KIEGÉSZÍTŐ RENDSZER FEHÉRJEI: TULAJDONSÁGOK ÉS BIOLÓGIAI TEVÉKENYSÉG (előadás)

Immunológiai Osztály, Orosz Orvosi Posztgraduális Oktatási Akadémia, Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva

A szervezet idegen ágensekkel szembeni védelmét számos úgynevezett antigén-nemspecifikus celluláris és humorális immunitási faktor részvételével végzik. Ez utóbbiakat különféle vérfehérjék és peptidek képviselik. más testnedvekben is jelen van. A humorális antigén-specifikus immunitási faktorok maguk is antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy képesek aktiválni a szervezet immunvédelmének egyéb humorális és sejtes mechanizmusait.

1894-ben V. I. Isaev és R. Pfeiffer kimutatta, hogy az immunizált állatok friss vérszéruma bakteriolitikus tulajdonságokkal rendelkezik. Később ezt az antimikrobiális szérumfaktort alexinnek (görögül alexo – véd, tükrözi) vagy komplementnek nevezték el, és termolabilis faktorként jellemezték, amely biztosítja a mikrobák lízisét az immunszérumban, valamint az antitestekkel érzékenyített eritrociták lízisét.

A modern szerint ötletek, A komplement olyan szérumfehérjék rendszere, amely a rendszer egyes kezdeti komponenseinek antigén-antitest komplexekkel vagy más, a rendszert aktiváló molekulákkal való kölcsönhatása következtében aktiválódhat.

A komplement rendszer fehérjéit 13 glikoprotein képviseli a vérplazmában. A rendszert hét vérplazmafehérje és számos sejtmembránhoz kapcsolódó fehérje és receptor szabályozza.

A szakirodalomban a komplementrendszert latin C betűvel jelölik, míg az egyes komponenseket ezenkívül arab számokkal (Cl, C2, C3 stb.) vagy nagybetűkkel (tényezők: B, D): komplement alegységek, mint pl. valamint a fehérje hasítási vagy aktiválási rendszerek termékei - ezenkívül kis latin betűkkel (például: Clq, СЗа, СЗь stb.);

a komplement komponensek aktivált formáit prímszámmal jelezhetjük (Cl, SZ, B stb.). A "C" komponensek számozása megfelel felfedezésük kronológiájának, és nem mindig esik egybe a komplementrendszer aktiválási reakciójában részt vevő komponensek sorrendjével.

A komplementrendszer aktiválása a vérben keringő egyes komplementrendszer-fehérjék és a rendszeraktiváló szerek kölcsönhatása eredményeként következik be. Ez a kölcsönhatás megváltoztatja a megfelelő komplement komponensek molekuláinak konformációs szerkezetét, így a fehérjemolekulák olyan területeket nyitnak meg, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a rendszer következő komponenseivel, rögzítik azokat, és néha szét is hasítják.

Ez a „kaszkád” típusú aktiválás mind a komplementrendszerre, mind sok más vérfehérje rendszerre jellemző. Amikor a komplementrendszer aktiválódik, a plazmában oldódó natív komplement fehérjék „elfogyasztják”, és különféle oldhatatlan hordozókon (molekulaaggregátumok, sejtfelületek stb.) rögzítődnek.

A komplementrendszer aktiválásának klasszikus módja

A komplement aktiválásának két fő módja van - a klasszikus, amelyet először fedeztek fel, és az alternatív, amelyet később alakítottak ki. A klasszikus útvonal abban különbözik az alternatívától, hogy a rendszer aktivációját a komplement Clq alkomponense indítja el, a Clq és a konformációsan megváltozott IgG és IgM vér Fc fragmentumával való kölcsönhatás eredményeként. Az IgG és IgM Fc fragmenseiben konformációs változások következnek be ezen vér immunglobulinok antigénekkel való kölcsönhatása során, valamint mesterségesen az immunglobulinok termikus (63°C, 10 perc) vagy kémiai (diazobenzidin) kezelésének eredményeként.

Attól függően, hogy az egyes komplement komponensek milyen szerepet játszanak az aktiválási folyamatban és a rendszer működésének biztosításában, a komplement fehérjék több blokkra oszthatók: felismerő (Cl), rendszer aktiválása (C2, C4, C3) és sejtmembránokat támadó. (C5, C6, C7, C8, C9). Az ezekben a blokkokban szereplő fehérjék tulajdonságait a táblázat foglalja össze. I. A komplementrendszer klasszikus módon történő aktiválása a komplement Clq alkomponensével kezdődik, melynek molekuláiban bekövetkező konformációs változások „kiváltják” ezt a folyamatot (1. ábra). A Clq egy tejsavó glikoprotein, amely 18 polipeptid láncból épül fel, három típusból: A, B és C. A láncok N-terminálisaiból származó A, B és C láncok összeállnak, hat gömbfejet alkotva. Magukat az A-, B- és C-láncokat diszulfidkötések tartják össze, hat kollagénszerű hármas hélixet alkotva. Mind a hat Clq-hélix polipeptidláncának C-terminálisa össze van tartva. A Clq molekula alakja egy puhatestűre emlékeztet, hat csápjával (2. ábra). A kollagénhez hasonlóan a Clq is nagy mennyiségű glicint, hidroxiprolint és hidroxilizint tartalmaz. A Clq tömegének körülbelül 8%-a szénhidrátokból áll, amelyek között a glikozil-galaktozil maradékok dominálnak. A Clq nem rendelkezik enzimaktivitással, de hat kollagénszerű háromspirál szála – „csápja” – segítségével kölcsönhatásba lép mind a vérben keringő komplement Clg- és Cls-alkomponensek komplexeivel (az egymás közötti szálak szakaszaival). a globuláris fejek és a Clq molekula központi része), valamint konformációsan megváltozott IgG és IgM molekulák Fc régióival (globuláris fejek hat Clq szál szabad végein). A vérből izolált komplement Clr komponense egy dimer (Clr), amely pH 5,0-nál két monomer Clr molekulává disszociál. Mindegyik C1r monomert egy 688 aminosavból álló polipeptidlánc képviseli. A monomer polipeptidlánca egy domént alkot a molekula terminális szakaszain. A dimerizáció során a monomerek érintkezési kötődési helye ezen domének között helyezkedik el úgy, hogy a C1rs dimer aszimmetrikus „X” alakú. Az aktivált Clr2 egy szerin-proteáz és aktív

Rizs. 1. A komplementrendszer aktiválásának klasszikus útja.

a - komplement komponensek a vizes fázisban; b- komplement komponensek, immobilizálva sejtmembránokon; Ag - antigének a sejtmembránon;at- elleni antitestek az IgM és IgG osztályok megfelelő antigének; MÁK. - membrán támadó komplexum.

A komplement rendszer, amely körülbelül 30 fehérjéből áll, amelyek keringenek és expresszálódnak a membránon, mind a veleszületett, mind az antitest által közvetített szerzett immunválasz fontos effektor ága. A „kiegészítő” kifejezés abból a tényből ered, hogy ezt a hőmérséklet-érzékeny anyagot a vérszérumban felfedezték, hogy „kiegészítse” az antitestek baktériumpusztító képességét. Ismeretes, hogy a komplement fontos szerepet játszik számos fertőző mikroorganizmus elleni védelemben.

Védő funkciójának legfontosabb összetevői: 1) opszoninok termelése - olyan molekulák, amelyek növelik a makrofágok és neutrofilek fagocitózisos képességét; 2) anafilatoxinok termelése - peptidek, amelyek helyi és szisztémás gyulladásos reakciókat váltanak ki; 3) a mikroorganizmusok közvetlen elpusztítása.

A komplement egyéb fontos funkciói ismertek, mint például az antigén-specifikus immunválaszok fokozása és a homeosztázis (a szervezeten belüli stabilitás) fenntartása az immunkomplexek és az elhalt vagy elhaló sejtek eltávolításával. Azt is tudjuk, hogy a komplementaktiváció szabályozásának elmulasztása károsíthatja a szervezet sejtjeit és szöveteit.

A komplement komponenseket a májban szintetizálják, valamint a gyulladásos válaszban részt vevő sejtek. Az összes komplement fehérje koncentrációja a keringő vérben körülbelül 3 mg/ml. (Összehasonlításképpen, az IgG koncentrációja a vérben körülbelül 12 mg/ml.) Egyes komplement komponensek koncentrációja magas (például körülbelül 1 mg/ml a C3 esetében), míg más komponensek (például D és C2 faktor) nyomokban jelen van.

Az aktiválási útvonalak kiegészítése

A komplement aktiválásának kezdeti szakaszai a komponensek egymás utáni kaszkád aktiválásából állnak. Ebben a szakaszban az egyik komponens aktiválása indukálja az enzim működését, ami a következő komponens aktiválásához vezet. Mivel egyetlen aktív enzimmolekula sok szubsztrát molekulát képes hasítani, ez a reakciókaszkád felerősíti a viszonylag gyenge kezdeti jelet. A komplementrendszer ezen kaszkádtulajdonságai hasonlóak a többi szérumkaszkádban megfigyelthez, amelyek célja a vérrögképződés és a kininek, a gyulladás vaszkuláris mediátorai termelődése.

Az aktiválás után az egyes komponensek kisbetűkkel jelölve töredékekre oszlanak. A felhasadt töredékek közül a kisebbet általában „a”, a nagyobbat „b” betűvel jelöljük. Történelmileg azonban a nagyobb C2 hasítási fragmentumot általában C2a-nak, a kisebbet C2b-nek nevezték. (Egyes szövegekben és cikkekben azonban a C2 komplement komponens töredékeit fordított módon jelölik.) A további hasítási töredékeket is kis betűkkel jelöljük, például C3d.

A komplement aktiválásának három ismert módja van: klasszikus, lektin és alternatív.

Az egyes aktiválási útvonalak kezdetét saját komponensei és felismerési folyamatai jellemzik, de a későbbi szakaszokban mindháromban ugyanazok a komponensek szerepelnek. Az egyes aktiválási utak tulajdonságait és az azokat aktiváló anyagokat az alábbiakban tárgyaljuk.

Klasszikus módon

A klasszikus aktivációs utat azért nevezik így, mert ezt azonosították először. A klasszikus útvonal fehérjekomponenseit C1, C2, C9 jelöléssel látják el. (A számok a komponensek felfedezésének sorrendjében vannak, nem az aktiválásuk sorrendjében.) Az antigén-antitest komplexek a klasszikus folyamat fő aktivátorai. Így az utóbbi a humorális adaptív immunválasz aktiválásának fő effektor útvonala.

Egyéb aktivátorok bizonyos vírusok, elhalt sejtek és intracelluláris membránok (pl. mitokondriumok), immunglobulin-aggregátumok és az Alzheimer-kór plakkjaiban található β-amiloid. A C-reaktív fehérje egy akut fázisú fehérje - a gyulladásos válasz összetevője; a foszforilkolin poliszacharidhoz kötődik, amely számos baktérium (például Streptococcus pneumoniae) felszínén expresszálódik, és aktiválja a klasszikus utat is.

A klasszikus út akkor indul be, amikor a C1 egy antigén-antitest komplexben lévő antitesthez kötődik, például egy baktérium felszínén expresszált antigénhez kötődő antitesthez (13.1. ábra). A C1 komponens három különböző fehérje komplexe: Clq (hat egyforma alkomponenst tartalmaz), amely két molekulához (mindegyik kettő) kapcsolódik - Clr és Cls. Amikor a Cl aktiválódik, globuláris régiói - a Clq alkomponensei - egy Clq-specifikus helyhez kötődnek vagy egy IgM, vagy két, az antigénhez kötött IgG molekula Fc fragmentumain (az IgG kötődés a 13.1. ábrán látható).

Így az IgM és IgG antitestek a komplement hatékony aktivátorai. Azok a humán immunglobulinok, amelyek képesek kötődni a Cl-hoz és aktiválni azt, csökkenő sorrendben vannak elrendezve: IgM > > IgG3 > IgG 1 > IgG2. Az IgG4, IgD, IgA és IgE immunglobulinok nem lépnek kölcsönhatásba a Clq-val, és nem rögzítik vagy aktiválják azt, azaz. ne aktiválja a komplementet a klasszikus útvonalon keresztül.

Miután a C1 kötődik az antigén-antitest komplexhez, a Cls enzimatikus aktivitásra tesz szert. Ez az aktív forma Cls-észteráz néven ismert. A klasszikus útvonal következő komponensét, a C4-et két részre osztja: C4a és C4b. A kisebb rész - C4a - oldott állapotban marad, a C4b pedig kovalensen kötődik a baktérium vagy más aktiváló anyag felszínéhez.

A C4b sejtfelszínhez kapcsolódó része ezután megköti a C2-t, amelyet a Cls hasít. A C2 hasítása C2b fragmentumot eredményez, amely oldott állapotban marad, és C2a fragmentumot. A C2a viszont a sejtfelszínen a C4b-hez kapcsolódik, és így C4b2a komplexet képez. Ezt a komplexet a klasszikus C3-konvertáz-útvonalnak nevezik, mert mint később látni fogjuk, ez az enzim hasítja a következő komponenst, a C3-at.

lektin út

A lektin útvonalat a baktériumok felszínén található fehérjékben és poliszacharidokban található terminális mannózmaradékok aktiválják. Ezek a maradékok nem találhatók meg az emlőssejtek felszínén, így a lektin út az én és a nem-én felismerésének eszközének tekinthető. Mivel ez az aktiválási útvonal nem igényli az antitestek jelenlétét, a veleszületett immunvédelmi rendszer része.

ábrán. A 13.1. ábra azt mutatja be, hogy a bakteriális mannózmaradékok hogyan kötődnek a keringő mannózkötő lektin (MBL; szerkezetileg a klasszikus Clq útvonalhoz) komplexhez és két kapcsolódó proteázhoz, ún. mannóz-asszociált szerin proteázok (MASP-1 és -2). Ez a kötődés aktiválja a MASP-1-et, hogy ezt követően lehasítsa a klasszikus komplementútvonal C4 és C2 komponenseit, és így létrejön a C4b2a, a klasszikus C3 konvertáz a baktérium felszínén. A MASP-2 pedig képes a C3 közvetlen hasítására. Így a C3 aktivációs fázis után a lektin út hasonló a klasszikushoz.

Alternatív út

A komplement aktiváció alternatív útvonalát szinte minden idegen anyag kiváltja. A legtöbbet vizsgált anyagok közé tartoznak a lipopoliszacharidok (LPS, más néven Gram-negatív baktériumok sejtfal-endotoxinja), egyes élesztőgombák sejtfala, valamint a kobraméregben található fehérje (kobraméreg-faktor). Egyes, a klasszikus utat aktiváló szerek – vírusok, immunglobulin-aggregátumok és elhalt sejtek – szintén kiváltják az alternatív útvonalat.

Az aktiválás specifikus antitestek hiányában történik. Így a komplement aktiváció alternatív útja a veleszületett immunvédelmi rendszer effektor ága. Az alternatív útvonal egyes komponensei csak rá jellemzőek (szérum B és D faktor, valamint megfelelő P faktor), míg mások (C3, C3b, C5, C6, C7, C8 és C9) közösek a klasszikus útvonallal.

A C3b komponens kis mennyiségben jelenik meg a vérben a C3 reaktív tiolcsoportjának spontán hasadása után. Ez a „már létező” C3b képes kötődni a sejtfelszínen expresszálódó fehérjék és szénhidrátok hidroxilcsoportjaihoz (lásd 13.1. ábra). A C3b felhalmozódása a sejtfelszínen alternatív útvonalat indít el.

Előfordulhat idegen és a test saját sejtjén egyaránt; így az alternatív út szempontjából mindig fut. Azonban, ahogy az alábbiakban részletesebben jelezzük, a szervezet saját sejtjei szabályozzák a reakciók lefolyását az alternatív útvonalon, míg az idegen sejtek nem rendelkeznek ilyen szabályozó képességgel, és nem tudják megakadályozni az alternatív útvonal későbbi eseményeinek kialakulását.

Rizs. 13.1. Klasszikus, lektin és alternatív útvonalak kiváltása. Az egyes útvonalak aktiválásának és a C3 konvertáz képződésének bemutatása

Az alternatív útvonal következő lépésében egy szérumfehérje, a B faktor egyesül a sejtfelszínen a C3b-vel, és így C3bB komplexet képez. A D faktor ezután lehasítja a B faktort, amely a C3bB komplexben található a sejtfelszínen, ami a Ba fragmentum képződését eredményezi, amely a környező folyadékba szabadul fel, és a Bb faktort, amely a C3b-vel kapcsolatban marad. Ez a C3bBb egy alternatíva útvonal C3 konvertáz, amely a C3-at C3a-ra és C3b-re hasítja.

A C3bBb általában gyorsan feloldódik, de megfelelő vegyülettel kombinálva stabilizálható (lásd 13.1. ábra). Ennek eredményeként a megfelelődin-stabilizált C3bBb nagyon rövid idő alatt képes nagy mennyiségű C3-at megkötni és lehasítani. Ezeknek a gyorsan kialakuló nagy mennyiségű C3b-nek a sejtfelszínen történő felhalmozódása az alternatív útvonal szinte „robbanásszerű” elindításához vezet. Így a propertydin kötődése a C3bBb-hez egy alternatív útvonal-amplifikációs hurkot hoz létre. A propertydin azon képességét, hogy aktiválja az erősítési hurkot, a szabályozó fehérjék ellentétes hatásai szabályozzák. Ezért az alternatív útvonal aktiválása nem történik meg folyamatosan.

C3 és C5 aktiválása

A C3 hasítása mindhárom aktiválási útvonal fő fázisa. ábrán. A 13.2. ábra azt mutatja, hogy a C3 konvertázok a klasszikus és alternatív útvonalakon (C4b2a és C3bBb) a C3-at két fragmensre hasítják. A kisebbik C3a egy oldható anafilatoxin fehérje: aktiválja a gyulladásos válaszban részt vevő sejteket. A nagyobb fragmens, a C3b, folytatja a komplement kaszkád aktiválási folyamatát azáltal, hogy az aktiválás helye körüli sejtfelületekhez kötődik. Amint alább látható, a C3b részt vesz a gazdaszervezet védekezésében, a gyulladásban és az immunszabályozásban is.

Rizs. 13.2. A C3 komponens hasítása C3 konvertázzal és a C5 komponens hasítása C5 konvertázzal a klasszikus és lektin (felső) és alternatív (alsó) útvonalon. A C3 minden esetben C3b-re hasad, amely a sejtfelszínen rakódik le, és C3-ra, amely a folyékony közegbe kerül. Ugyanígy a C5 a sejtfelszínen lerakódó C5b-re és a folyékony közegbe kerülő C5a-ra hasad.

A C3b C3 konvertázokhoz való kötődése mind a klasszikus, mind az alternatív útvonalon elindítja a következő komponens, a C5 kötődését és hasadását (lásd 13.2. ábra). Emiatt a C3b-vel kapcsolatos C3 konvertázokat C5 konvertázok közé sorolják (C4b2a3b a klasszikus útvonalon; C3bBb3b az alternatív útvonalon). A C5 hasítás két fragmentumot eredményez. A C5a fragmentum oldható formában szabadul fel, és aktív anafilatoxin. A C5b fragmentum a sejtfelszínhez kötődik, és magot képez a terminális komplement komponensekkel való kommunikációhoz.

Terminál elérési útja

A komplement kaszkád terminális komponensei - C5b, C6, C7, C8 és C9 - minden aktivációs útvonalban közösek. Egymáshoz kötődnek, és létrehozzák a membrán támadó komplexet (MAC), amely sejtlízist okoz (13.3. ábra).

Rizs. 13.3 A membrántámadás komplex kialakulása. A késői fázisú komplement komponensek - C5b-C9 - egymás után egyesülnek és komplexet képeznek a sejtfelszínen. Számos C9 komponens kapcsolódik ehhez a komplexhez és polimerizálódik, poli-C9-et képezve, létrehozva a sejtmembránon átívelő csatornát.

A MAC kialakulásának első fázisa a C6 kötődése a C5b-hez a sejtfelszínen. A C7 ezután a C5b-hez és a C6-hoz kötődik, és behatol a sejt külső membránjába. A C8 ezt követő kötődése a C5b67-hez egy komplex képződéséhez vezet, amely mélyebben behatol a sejtmembránba. A sejtmembránon a C5b-C8 a C9 receptoraként működik, egy perforin típusú molekula, amely a C8-hoz kötődik.

További C9 molekulák komplexben lépnek kölcsönhatásba a C9 molekulával, és polimerizált C9 (poli-C9) keletkezik. Ezek a poli-C9 transzmembrán csatornát képeznek, amely megzavarja a sejt ozmotikus egyensúlyát: az ionok áthatolnak rajta, és víz jut be. A sejt megduzzad, és a membrán áteresztővé válik a makromolekulák számára, amelyek aztán elhagyják a sejtet. Ennek eredményeként sejtlízis történik.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini

Nincs szabályozás mechanizmusok, több szakaszban ható, a komplementrendszer hatástalan lenne; összetevőinek korlátlan fogyasztása súlyos, potenciálisan végzetes károsodáshoz vezethet a szervezet sejtjeiben és szöveteiben. Első lépésben a C1 inhibitor blokkolja a Clr és Cls enzimatikus aktivitását, és ennek következtében a C4 és C2 hasítását. Az aktivált C2 csak rövid ideig marad fenn, és viszonylagos instabilitása korlátozza a C42 és C423 élettartamát. A C3 alternatív útvonalat aktiváló enzimnek, a C3bBb-nek szintén rövid a felezési ideje, bár a megfelelődinnek az enzimkomplexhez való kötődése meghosszabbítja a komplex élettartamát.

IN szérum van egy anafilatoxin-inaktivátor - egy enzim, amely lehasítja az N-terminális arginint a C4a-ból, C3a-ból és C5a-ból, és ezáltal élesen csökkenti azok biológiai aktivitását. Az I-es faktor inaktiválja a C4b-t és a C3b-t, a H-faktor felgyorsítja a C3b inaktiválását az I-es faktor által, és egy hasonló faktor, a C4-kötő fehérje (C4-bp) felgyorsítja a C4b hasítását az I. faktor által. A sejtmembránok három konstitutív fehérje - PK1 , membrán kofaktor fehérje és accelerating factor decay (FUR) - elpusztítják az ezeken a membránokon képződő C3- és C5-konvertáz komplexeket.

Más sejtmembrán komponensek- asszociált fehérjék (melyek közül a CD59 a legtöbbet tanulmányozott) - képes megkötni a C8-at vagy a C8-at és a C9-et, ami megakadályozza a membrán támadó komplex (C5b6789) integrációját. Egyes vérszérumfehérjék (amelyek közül a legtöbbet vizsgált protein S és klaszterin) blokkolják a C5b67 komplex sejtmembránhoz való kötődését, a C8 vagy C9 kötődését (azaz teljes értékű membrántámadó komplex kialakulását) vagy más módon blokkolják megakadályozzák ennek a komplexnek a kialakulását és integrációját.

A komplement védő szerepe

Semlegesítés vírusok az antitesteket a C1 és a C4 fokozza, és még jobban megnövekszik a C3b rögzítésekor, amely a klasszikus vagy alternatív útvonalon képződik. Így a komplement különösen fontossá válik a vírusfertőzés korai szakaszában, amikor az antitestek száma még kicsi. Az antitestek és a komplement korlátozzák legalább néhány vírus fertőzőképességét, és az elektronmikroszkóp alatt látható tipikus komplement „lyukak” kialakulása miatt. A Clq kölcsönhatása receptorával opszonizálja a célpontot, azaz elősegíti annak fagocitózisát.

C4a, C3a és C5a hízósejtek rögzítik, amelyek hisztamint és más mediátorokat kezdenek kiválasztani, ami értágulathoz, ödémához és a gyulladásra jellemző hiperémiához vezet. A C5a hatására a monociták TNF-et és IL-1-et választanak ki, amelyek fokozzák a gyulladásos választ. A C5a a neutrofilek, monociták és eozinofilek fő kemotaktikus faktora, amely képes a C3b vagy annak hasítási terméke iC3b által opszonizált mikroorganizmusok fagocitózására. A sejthez kötött C3b további inaktiválása, ami a C3d megjelenéséhez vezet, megfosztja opszonizáló aktivitásától, de a B-limfocitákhoz való kötődési képessége megmarad. A C3b célsejthez való rögzítése megkönnyíti annak NK-sejtek vagy makrofágok általi lízisét.

C3b kötés oldhatatlan immunkomplexekkel szolubilizálja őket, mivel a C3b láthatóan tönkreteszi az antigén-antitest komplex rácsszerkezetét. Ugyanakkor lehetővé válik, hogy ez a komplex kölcsönhatásba léphessen a vörösvértesteken lévő C3b receptorral (PK1), amely a komplexet a májba vagy a lépbe szállítja, ahol a makrofágok felszívják. Ez a jelenség részben magyarázza a szérumbetegség (immunkomplex betegség) kialakulását C1, C4, C2 vagy C3 hiányos egyénekben.

A komplement a gerincesek és az emberek immunrendszerének alapvető eleme, kulcsszerepet játszik a szervezet kórokozókkal szembeni védekezésének humorális mechanizmusában. A kifejezést először Ehrlich vezette be a vérszérum egy olyan komponensének megjelölésére, amely nélkül a baktériumölő tulajdonságai eltűnnének. Ezt követően kiderült, hogy ez a funkcionális faktor olyan fehérjék és glikoproteinek összessége, amelyek egymással és egy idegen sejttel kölcsönhatásba lépve annak lízisét okozzák.

A kiegészítés szó szerint „kiegészítésként” fordítható. Kezdetben csak egy újabb elemnek tekintették, amely az élő szérum baktericid tulajdonságait biztosítja. A modern elképzelések erről a tényezőről sokkal szélesebbek. Megállapítást nyert, hogy a komplement egy összetett, finoman szabályozott rendszer, amely kölcsönhatásba lép az immunválasz humorális és celluláris faktoraival, és erőteljesen befolyásolja a gyulladásos válasz kialakulását.

Általános jellemzők

Az immunológiában a komplementrendszer gerinces vérszérumfehérjék csoportja, amelyek baktericid tulajdonságokat mutatnak, és a szervezet kórokozókkal szembeni humorális védekezésének veleszületett mechanizmusa, amelyek önállóan és immunglobulinokkal kombinálva is képesek hatni. Ez utóbbi esetben a komplement egy specifikus (vagy szerzett) válasz egyik karává válik, mivel maguk az antitestek nem pusztíthatják el az idegen sejteket, hanem közvetetten hatnak.

A lízis hatást egy idegen sejt membránjában pórusok kialakulásának köszönhetjük. Sok ilyen lyuk lehet. A komplementrendszer membrán-perforáló komplexét MAC-nak nevezik. Hatása következtében az idegen sejt felülete lyukas lesz, ami a citoplazma kifelé történő kiszabadulásához vezet.

A komplement az összes szérumfehérje körülbelül 10%-át teszi ki. Összetevői mindig jelen vannak a vérben, anélkül, hogy aktiválásig bármilyen hatást kifejtenek. A komplement minden hatása szekvenciális reakciók eredménye - vagy az alkotó fehérjék lebontása, vagy funkcionális komplexeik kialakulásához vezet.

Az ilyen kaszkád minden szakaszára szigorú visszacsatolási szabályozás vonatkozik, amely szükség esetén leállíthatja a folyamatot. Az aktivált komplement komponensek immunológiai tulajdonságok széles skáláját mutatják. Ezenkívül a hatások pozitív és negatív hatással is lehetnek a szervezetre.

A komplement alapvető funkciói és hatásai

Az aktivált komplementrendszer tevékenységei a következők:

• Bakteriális és nem bakteriális jellegű idegen sejtek lízise. Egy speciális komplex kialakítása miatt hajtják végre, amely a membránba van beépítve, és lyukat készít benne (perforál).
• Az immunkomplexek eltávolításának aktiválása.
• Opsonizálás. A célfelületekhez kapcsolódva a komplement komponensek vonzóvá teszik azokat a fagociták és makrofágok számára.
• A leukociták aktiválása és kemotaktikus vonzása a gyulladás helyéhez.
• Anafilotoxinok képződése.
• Az antigénprezentáló sejtek és a B-sejtek antigénekkel való kölcsönhatásának elősegítése.

Így a komplement komplex stimuláló hatást fejt ki az egész immunrendszerre. Ennek a mechanizmusnak a túlzott aktivitása azonban negatívan befolyásolhatja a test állapotát. A negatív kiegészítések a következők:

• Az autoimmun betegségek súlyosbodása.
• Szeptikus folyamatok (tömeges aktiválás függvényében).
• Negatív hatás a szövetekre a nekrózis területén.

A komplementrendszer hibái autoimmun reakciókhoz vezethetnek, pl. hogy a szervezet saját immunrendszere károsítsa a szervezet egészséges szöveteit. Ezért van ilyen szigorú többlépcsős ellenőrzés a mechanizmus aktiválása felett.

Kiegészítő fehérjék

Funkcionálisan a komplementrendszer fehérjéi komponensekre oszlanak:

• Klasszikus út (C1-C4).
• Alternatív útvonal (D, B, C3b faktorok és propidin).
• Membrántámadás komplex (C5-C9).
• Szabályozó frakció.

A C fehérjék száma megegyezik felfedezésük sorrendjével, de nem tükrözi aktiválásuk sorrendjét.

A komplementrendszer szabályozó fehérjéi a következők:

• H faktor.
• C4-kötő fehérje.
• Membrán kofaktor fehérje.
• Az első és második típusú receptorok kiegészítése.

A C3 kulcsfontosságú funkcionális elem, mivel lebomlása után képződik egy fragmentum (C3b), amely a célsejt membránjához tapad, elindítja a lítikus komplex képződési folyamatát, és elindítja az úgynevezett amplifikációs hurkot ( pozitív visszacsatolási mechanizmus).

A komplementrendszer aktiválása

A komplement aktiváció egy kaszkád reakció, amelyben minden egyes enzim katalizálja a következő aktiválását. Ez a folyamat a szerzett immunitás komponenseinek (immunglobulinok) részvételével és azok nélkül is előfordulhat.

A komplement aktiválásának többféle módja van, amelyek a reakciók sorrendjében és az abban részt vevő fehérjék halmazában különböznek. Mindezek a kaszkádok azonban egy eredményhez vezetnek - egy konvertáz kialakulásához, amely a C3 fehérjét C3a-ra és C3b-re hasítja.

A komplementrendszer aktiválásának három módja van:

• Klasszikus.
• Alternatív.
• lektin.

Közülük csak az első kapcsolódik a szerzett immunválaszrendszerhez, a többi pedig nem specifikus hatású.

Az összes aktiválási útvonalban 2 szakasz különböztethető meg:

• Indítás (vagy tényleges aktiválás) - magában foglalja a reakciók teljes kaszkádját a C3/C5 konvertáz kialakulásáig.
• Citolitikus – a membrántámadási komplexum (MAC) kialakulására utal.

A folyamat második része minden szakaszban hasonló, és a C5, C6, C7, C8, C9 fehérjéket foglalja magában. Ebben az esetben csak a C5 hidrolízisen megy keresztül, a többi pedig egyszerűen csatlakozik, hidrofób komplexet képezve, amely képes beilleszteni és átlyukasztani a membránt.

Az első szakasz a C1, C2, C3 és C4 fehérjék enzimatikus aktivitásának szekvenciális beindításán alapul, hidrolitikus hasítással nagy (nehéz) és kis (könnyű) fragmensekre. A kapott egységeket kis a és b betűk jelölik. Néhányuk a citolitikus stádiumba való átmenetet végzi, míg mások az immunválasz humorális tényezőiként működnek.

Klasszikus módon

A komplement aktiváció klasszikus útja a C1 enzimkomplex és az antigén-antitest csoport kölcsönhatásával kezdődik. A C1 5 molekula töredéke:

• C1q (1).
• C1r(2).
• C1s (2).

A kaszkád első lépésében a C1q immunglobulinhoz kötődik. Ez a teljes C1 komplex konformációs átrendeződését okozza, ami annak autokatalitikus önaktiválásához és a C1qrs aktív enzim kialakulásához vezet, amely a C4 fehérjét C4a és C4b részekre hasítja. Ebben az esetben minden az immunglobulinhoz, és így a kórokozó membránjához kötődik.

A proteolitikus hatás elérése után a C1qrs antigéncsoport magához kapcsolja a C4b fragmentumot. Egy ilyen komplex alkalmassá válik a C2-hez való kötődésre, amely a C1-ek hatására azonnal C2a-ra és C2b-re hasad. Ennek eredményeként létrejön a C1qrs4b2a C3 konvertáz, amelynek hatására létrejön a C5 konvertáz, amely kiváltja a MAC képződését.

Alternatív út

Ezt az aktiválást egyébként üresjáratnak nevezik, mivel a C3 hidrolízis spontán módon (közvetítők részvétele nélkül) megy végbe, ami a C3 konvertáz időszakos, ok nélküli képződéséhez vezet. Alternatív út akkor fordul elő, ha a kórokozó még nem alakult ki. Ebben az esetben a kaszkád a következő reakciókból áll:

1. A C3 üres hidrolízise a C3i fragmentum előállítására.
2. A C3i a B faktorhoz kötődik, és a C3iB komplexet alkotja.
3. A kötött B faktor elérhetővé válik a D fehérje általi hasításhoz.
4. A Ba fragmentum eltávolításra kerül, és a C3iBb komplex megmarad, ami a C3 konvertáz.

A vakaktiválás lényege, hogy a folyékony fázisban a C3 konvertáz instabil és gyorsan hidrolizál. A kórokozó membránjával való ütközéskor azonban stabilizálja és kiváltja a citolitikus stádiumot MAC képződésével.

lektin út

A lektin út nagyon hasonló a klasszikushoz. A fő különbség az aktiválás első lépésében rejlik, amely nem az immunglobulinnal való kölcsönhatás révén, hanem a C1q-nek a bakteriális sejtek felszínén jelenlévő terminális mannáncsoportokhoz való kötődésén keresztül történik. A további aktiválás a klasszikus úttal teljesen azonos módon történik.

Előző cikk: Mekkora a fénysebesség Következő cikk: Harmonikus rezgések Az oszcillációs frekvencia fizikai képlete