Aktivált komplement komponensek. A komplementrendszer aktiválásának főbb szakaszai

A. A komplementrendszer részt vesz a mikroorganizmusok inaktiválása, beleértve közvetíti az antitestek hatását a mikrobákra.

B. A komplementrendszer aktív frakciói aktiválja a fagocitózist(opszoninok - C3b és C5b).

B. A komplementrendszer aktív frakciói vesznek részt gyulladásos válasz kialakulása.

A hízósejtekre gyakorolt ​​hatásuk az utóbbiak degranulációját okozza.

Az anafilotoxinok a simaizmokra is hatnak, összehúzódást okozva.

Az érfalra is hatnak: az endotélium aktiválódását és permeabilitásának növekedését okozzák, ami a gyulladásos reakció kialakulása során feltételeket teremt a folyadék és a vérsejtek érágyból való extravazációjához (kilépéséhez).

A C3a immunszuppresszorként működik (azaz elnyomja az immunválaszt).

A C5a immunstimuláns (azaz fokozza az immunválaszt).

A komplement aktiváció eredményeként létrejövő C5bC6C7C8C9 komplex ún membrán támadó komplexum (MAC).

A bakteriolízis vagy citolízis végrehajtásához a C3-tól C9-ig terjedő komplement komponensek aktiválása szükséges a klasszikus vagy alternatív útvonalon keresztül. A C3b és C4b nagy fragmensei opszoninként működnek - a sejtek felszínén adszorbeálva fokozzák a fagocita reakciót, elősegítik az Ag-AT-komplement komplex immuntapadását az immunkompetens sejtek (B-limfociták) felszínéhez. Az alacsony molekulatömegű polipeptidek - C3, C5a elősegítik a biogén aminok (hisztamin, szerotonin) felszabadulását a hízósejtekből, simaizom-összehúzódást okoznak, növelik az érpermeabilitást, neutrofilek és monociták kemotaxisát okozzák a gyulladás helyén. A CI-C4 komponensek semlegesítenek néhány vírust. A komplementfehérjék szintézisét a mononukleáris fagocitarendszer sejtjei, a fiblasztok és a máj végzik. Az embereknek genetikai hibái vannak a legtöbb komplement komponensben. Klinikailag szisztémás lupus erythematosus szindróma, visszatérő pyogenic fertőzések és angioödéma formájában nyilvánulnak meg.

A komplement fehérjék funkcionális aktivitására és koncentrációjukra vonatkozó adatok nagyon fontos információkkal szolgálnak a betegség lefolyásáról, és felhasználhatók a betegség súlyosságának, a terápiás intézkedések hatékonyságának és a betegség prognózisának felmérésére.

A komplementrendszer tanulmányozásának módszerei

I. A klasszikus pálya teljes hemolitikus aktivitásának meghatározása. A vérszérumot fiziológiás oldattal 1:10 arányban hígítjuk, és 0,05 térfogatarányban a kémcsövekbe adjuk. 0,5 ml. A minta térfogatát fiziológiás oldattal 1,5 ml-re állítjuk be, és hozzáadunk 1,5 ml hemolitikus rendszert (birka eritrocita és hemolitikus szérum azonos térfogatú 3%-os szuszpenziójának keveréke). A csöveket 37 °C-on 45 percig inkubáljuk, 4 °C-ra hűtjük a reakció leállítására, és 1500 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk 4-5 percig. Centrifugálás után meghatározzuk a szenzitizált eritrociták 50%-ának lízisét okozó szérum térfogatát (a komplement aktivitás hagyományos hemolitikus egysége - CH 50), majd kiszámítjuk a CH 50 mennyiségét a teljes szérum ml-ére vonatkoztatva. Egészséges emberekben a komplementtiter (CH 50/ml) körülbelül 40-60 CH 50.

Hemolitikus aktivitás alternatív út komplementet is meghatároznak, de szenzitizált birka vörösvértestek helyett nem szenzitizált nyúl eritrocitákat és Mg ionokat tartalmazó, de Ca nélkül fiziológiás oldatot használnak a klasszikus aktivációs út blokkolására.

2. Az egyes komponensek funkcionális aktivitásának meghatározása. Ez a módszer lehetővé teszi a funkcionálisan aktív molekulák számának meghatározását 1 ml vérszérumban. Ehhez a szenzitizált eritrocitákhoz egy adott komplement komponens reagensét adják (vagy komplement komponensek keverékét, a szükséges kivételével, vagy e komponens aktivitásától mentes vérszérumot használnak reagensként. Szérum a titráláshoz komponensei a klasszikus útvonal hígítjuk 40-50-szer, és az alternatív - 5-7-szer Ily módon lehetséges, hogy létrehozza a hiba bizonyos komponensek, és meghatározza a komplement profilt különböző betegségek.

3. A komplement komponensek koncentrációjának immunkémiai meghatározása. Ez a kutatási módszer lehetővé teszi az egyes komplementfehérjék koncentrációjának meghatározását az ellenük lévő antiszérumok (antitestek) segítségével. A fehérjekoncentrációt g/l-ben fejezzük ki. A meghatározáshoz a radiális immundiffúziós módszert alkalmazzuk arapéban.

4 A komplement és komponensei aktivitásának meghatározása radiális hemolízissel agar gélen. A hemolitikus rendszert 1:7 arányban olvadt agarral keverjük össze, és gyorsan steril Petri-csészékbe öntjük. A keményedés után 4 mm átmérőjű lyukakat készítünk az agarban (1 csészén legfeljebb 15 lyuk). A lyukakat megtöltjük a tesztszérummal, és a lemezeket hűtőszekrénybe helyezzük 4 °C-on 21 órára, hogy lehetővé tegyük a komplement fehérjék diffundálását az agarba. Ezután a csészéket 60 percre termosztátba helyezzük, hogy feltárják a hemolízis zónáit. A komplement aktivitás kritériuma a hemolízis zónák átmérőjének négyzete.

Kiegészítés - lényeges elem gerincesek és emberek immunrendszere, játék kulcsszerepet a szervezet kórokozókkal szembeni védekezésének humorális mechanizmusában. A kifejezést először Ehrlich vezette be a vérszérum egy olyan komponensének megjelölésére, amely nélkül a baktériumölő tulajdonságai eltűnnének. Ezt követően kiderült, hogy ez a funkcionális faktor olyan fehérjék és glikoproteinek összessége, amelyek egymással és egy idegen sejttel kölcsönhatásba lépve annak lízisét okozzák.

A kiegészítés szó szerinti fordítása „kiegészítés”. Kezdetben csak egy másik elemnek tekintették, amely az élő szérum baktericid tulajdonságait biztosítja. A modern elképzelések erről a tényezőről sokkal szélesebbek. Megállapítást nyert, hogy a komplement egy összetett, finoman szabályozott rendszer, amely kölcsönhatásba lép az immunválasz humorális és celluláris faktoraival, és erőteljesen befolyásolja a gyulladásos válasz kialakulását.

Általános jellemzők

Az immunológiában a komplementrendszer gerinces vérszérumfehérjék csoportja, amelyek baktericid tulajdonságokat mutatnak, és a szervezet kórokozókkal szembeni humorális védekezésének veleszületett mechanizmusa, amelyek önállóan és immunglobulinokkal kombinálva is képesek hatni. Ez utóbbi esetben a komplement egy specifikus (vagy szerzett) válasz egyik emelőjévé válik, mivel az antitestek maguk nem tudják elpusztítani az idegen sejteket, hanem közvetetten hatnak.

A lízis hatást egy idegen sejt membránjában pórusok kialakulásának köszönhetjük. Sok ilyen lyuk lehet. A komplementrendszer membrán-perforáló komplexét MAC-nak nevezik. Hatása következtében az idegen sejt felülete lyukas lesz, ami a citoplazma kifelé történő kiszabadulásához vezet.

A komplement az összes szérumfehérje körülbelül 10%-át teszi ki. Összetevői mindig jelen vannak a vérben, anélkül, hogy aktiválásig bármilyen hatást kifejtenek. A komplement minden hatása szekvenciális reakciók eredménye - vagy lebontják az alkotó fehérjéket, vagy funkcionális komplexeik kialakulásához vezetnek.

Az ilyen kaszkád minden szakaszára szigorú visszacsatolási szabályozás vonatkozik, amely szükség esetén leállíthatja a folyamatot. Az aktivált komplement komponensek immunológiai tulajdonságok széles skáláját mutatják. Ugyanakkor a szervezetre gyakorolt ​​hatások egyaránt lehetnek pozitívak és negatív hatást.

A komplement alapvető funkciói és hatásai

Akció aktivált rendszer a kiegészítés tartalmazza:

• Bakteriális és nem bakteriális jellegű idegen sejtek lízise. Egy speciális komplex kialakítása miatt hajtják végre, amely a membránba van beépítve, és lyukat készít benne (perforál).
• Az immunkomplexek eltávolításának aktiválása.
• Opsonizáció. A célfelületekhez kapcsolódva a komplement komponensek vonzóvá teszik azokat a fagociták és makrofágok számára.
• A leukociták aktiválása és kemotaktikus vonzása a gyulladás helyéhez.
• Anafilotoxinok képződése.
• Az antigénprezentáló sejtek és a B-sejtek antigénekkel való kölcsönhatásának elősegítése.

Így a komplement komplex stimuláló hatást fejt ki az egész immunrendszerre. Ennek a mechanizmusnak a túlzott aktivitása azonban negatívan befolyásolhatja a test állapotát. A negatív kiegészítések a következők:

• Az autoimmun betegségek súlyosbodása.
• Szeptikus folyamatok (tömeges aktiválás függvényében).
• Negatív befolyás szöveteken a nekrózis területén.

A komplementrendszer hibái autoimmun reakciókhoz vezethetnek, pl. hogy a szervezet saját immunrendszere károsítsa a szervezet egészséges szöveteit. Ezért van ilyen szigorú többlépcsős ellenőrzés a mechanizmus aktiválása felett.

Kiegészítő fehérjék

Funkcionálisan a komplementrendszer fehérjéi komponensekre oszlanak:

• Klasszikus út (C1-C4).
• Alternatív útvonal (D, B, C3b faktorok és propidin).
• Membrántámadás komplex (C5-C9).
• Szabályozó frakció.

A C fehérjék száma megegyezik felfedezésük sorrendjével, de nem tükrözi aktiválásuk sorrendjét.

A komplementrendszer szabályozó fehérjéi a következők:

• H faktor.
• C4-kötő fehérje.
• Membrán kofaktor fehérje.
• Az első és második típusú receptorok kiegészítése.

A C3 kulcsfontosságú funkcionális elem, mivel lebomlása után képződik egy fragmentum (C3b), amely a célsejt membránjához tapad, elindítja a lítikus komplex képződési folyamatát, és elindítja az úgynevezett amplifikációs hurkot ( pozitív visszacsatolás).

A komplementrendszer aktiválása

A komplement aktiválása egy kaszkád reakció, amelyben minden egyes enzim katalizálja a következő aktiválását. Ez a folyamat a szerzett immunitás komponenseinek (immunglobulinok) részvételével és azok nélkül is előfordulhat.

A komplement aktiválásának többféle módja van, amelyek a reakciók sorrendjében és az abban részt vevő fehérjék halmazában különböznek. Mindezek a kaszkádok azonban egy eredményhez vezetnek - egy konvertáz kialakulásához, amely a C3 fehérjét C3a-ra és C3b-re hasítja.

A komplementrendszer aktiválásának három módja van:

• Klasszikus.
• Alternatív.
• lektin.

Közülük csak az első kapcsolódik a szerzett immunválaszrendszerhez, a többi pedig nem specifikus hatású.

Az összes aktiválási útvonalban 2 szakasz különböztethető meg:

• Indítás (vagy tényleges aktiválás) - magában foglalja a reakciók teljes kaszkádját a C3/C5 konvertáz kialakulásáig.
• Citolitikus – a membrántámadási komplexum (MAC) kialakulására utal.

A folyamat második része minden szakaszban hasonló, és a C5, C6, C7, C8, C9 fehérjéket foglalja magában. Ebben az esetben csak a C5 hidrolízisen megy keresztül, a többi pedig egyszerűen csatlakozik, hidrofób komplexet képezve, amely képes beilleszteni és átlyukasztani a membránt.

Az első szakasz a C1, C2, C3 és C4 fehérjék enzimatikus aktivitásának szekvenciális beindításán alapul, hidrolitikus hasítással nagy (nehéz) és kis (könnyű) fragmensekre. A kapott egységeket kis a és b betűk jelölik. Egyesek a citolitikus stádiumba való átmenetet hajtják végre, míg mások az immunválasz humorális tényezőiként működnek.

Klasszikus módon

A komplement aktiváció klasszikus útja a C1 enzimkomplex és az antigén-antitest csoport kölcsönhatásával kezdődik. A C1 5 molekula töredéke:

• C1q (1).
• C1r(2).
• C1s (2).

A kaszkád első lépésében a C1q immunglobulinhoz kötődik. Ez a teljes C1 komplex konformációs átrendeződését okozza, ami autokatalitikus önaktiválásához és kialakulásához vezet. aktív enzim C1qrs, amely a C4 fehérjét C4a-ra és C4b-re hasítja. Ebben az esetben minden az immunglobulinhoz, és így a kórokozó membránjához kötődik.

A proteolitikus hatás elérése után a C1qrs antigéncsoport magához kapcsolja a C4b fragmentumot. Egy ilyen komplex alkalmassá válik a C2-hez való kötődésre, amely a C1-ek hatására azonnal C2a-ra és C2b-re hasad. Ennek eredményeként létrejön a C1qrs4b2a C3 konvertáz, amelynek hatására létrejön a C5 konvertáz, amely kiváltja a MAC képződését.

Alternatív út

Ezt az aktiválást egyébként üresjáratnak nevezik, mivel a C3 hidrolízise spontán módon (közvetítők részvétele nélkül) megy végbe, ami a C3 konvertáz periodikus, ok nélküli képződéséhez vezet. Alternatív útvonal akkor fordul elő, ha a kórokozó még nem alakult ki. Ebben az esetben a kaszkád abból áll következő reakciók:

1. A C3 üres hidrolízise a C3i fragmens előállítására.
2. A C3i a B faktorhoz kötődik, és a C3iB komplexet alkotja.
3. A kötött B faktor elérhetővé válik a D fehérje általi hasításhoz.
4. A Ba fragmentum eltávolításra kerül, és a C3iBb komplex megmarad, ami a C3 konvertáz.

A vakaktiválás lényege, hogy a folyékony fázisban a C3 konvertáz instabil és gyorsan hidrolizál. A kórokozó membránjával való ütközéskor azonban stabilizálja és kiváltja a citolitikus stádiumot MAC képződésével.

lektin útvonal

lektin útvonal nagyon hasonlít a klasszikushoz. A fő különbség az aktiválás első lépésében rejlik, amely nem az immunglobulinnal való kölcsönhatás révén, hanem a C1q-nek a bakteriális sejtek felszínén jelenlévő terminális mannáncsoportokhoz való kötődésén keresztül történik. A további aktiválás a klasszikus úttal teljesen azonos módon történik.

Kiegészítő rendszer

Membrántámadás komplex, amely sejtlízist okoz.

Kiegészítő rendszer- a vérben állandóan jelen lévő összetett fehérjék komplexe. Ez a proteolitikus enzimek kaszkádrendszere, amely a szervezet humorális védelmét szolgálja az idegen anyagok hatásától, részt vesz a szervezet immunválaszának megvalósításában. Mind a veleszületett, mind a szerzett immunitás fontos összetevője.

A fogalom története

A 19. század végén felfedezték, hogy a vérszérum tartalmaz egy bizonyos „faktort”, amely baktériumölő tulajdonságokkal rendelkezik. 1896-ban a fiatal belga tudós, Jules Bordet, aki a párizsi Pasteur Intézetben dolgozott, kimutatta, hogy a tejsavó két különböző anyagok, melynek együttes hatása a baktériumok líziséhez vezet: egy termostabil faktor és egy termolabilis (a szérum felmelegedésekor elveszti tulajdonságait) faktor. A hőstabil faktor, mint kiderült, csak bizonyos mikroorganizmusok ellen tudott hatni, míg a hőlabil faktor nem specifikus antibakteriális hatással bír. A termolabilis faktort később nevezték el kiegészítik. A "kiegészítő" kifejezést Paul Ehrlich alkotta meg az 1890-es évek végén. Ehrlich az immunitás humorális elméletének szerzője volt, és számos olyan kifejezést vezetett be az immunológiába, amelyek később általánosan elfogadottá váltak. Elmélete szerint az immunreakciókért felelős sejtek felszínén olyan receptorok találhatók, amelyek az antigének felismerésére szolgálnak. Ezeket a receptorokat ma „antitesteknek” nevezzük (a limfociták variábilis receptorának alapja a membránhoz kapcsolódó IgD osztályú antitest, ritkábban IgM. Más osztályok antitestei a megfelelő antigén hiányában nem kötődnek a sejtekhez ). A receptorok egy specifikus antigénhez, valamint a vérszérum termolabilis antibakteriális komponenséhez kötődnek. Ehrlich a hőlabilis faktort „kiegészítőnek” nevezte, mivel ez a vérkomponens „kiegészítőként szolgál” az immunrendszer sejtjeihez.

Ehrlich úgy vélte, hogy sok komplement létezik, amelyek mindegyike a saját receptorához kötődik, ahogyan a receptor kötődik egy specifikus antigénhez. Ezzel szemben Bordet azzal érvelt, hogy csak egyfajta „kiegészítés” létezik. A 20. század elején a vita Borde javára dőlt el; Kiderült, hogy a komplement aktiválható specifikus antitestek részvételével vagy önállóan, nem specifikus módon.

Általános áttekintés

A komplementrendszer összetevői

A komplement egy fehérjerendszer, amely körülbelül 20 kölcsönható komponenst tartalmaz: C1 (három fehérje komplexe), C2, C3, ..., C9, B faktor, D faktor és számos szabályozó fehérje. Mindezek a komponensek oldható fehérjék, amelyek egy mol. 24 000 és 400 000 közötti súlyú, a vérben és a szövetnedvben kering. A komplement fehérjék főként a májban szintetizálódnak, és a vérplazma teljes globulinfrakciójának körülbelül 5%-át teszik ki. A legtöbb inaktív mindaddig, amíg vagy egy immunválasz (antitestek bevonásával) vagy közvetlenül egy behatoló mikroorganizmus által aktiválódik (lásd alább). Az egyik lehetséges eredményeket komplement aktiváció - az úgynevezett késői komponensek (C5, C6, C7, C8 és C9) szekvenciális kombinációja egy nagy fehérje komplexsé, amely sejtlízist okoz (litikus vagy membrán támadó komplex). A késői komponensek aggregációja a korai komponenseket (C1, C2, C3, C4, B faktor és D faktor) bevonó, egymást követő proteolitikus aktiválási reakciók eredményeként megy végbe. E korai komponensek többsége proenzim, amelyet szekvenciálisan proteolízissel aktiválnak. Ha ezen proenzimek bármelyike ​​meghatározott módon lehasad, az aktív proteolitikus enzimmé válik, és lehasítja a következő proenzimet stb. Mivel sok aktivált komponens szorosan kötődik a membránokhoz, ezeknek az eseményeknek a többsége a sejtfelszínen történik. Ennek a proteolitikus kaszkádnak a központi komponense a C3. Hasítással történő aktiválása a teljes komplement aktivációs lánc fő reakciója. A C3 két fő útvonalon aktiválható - klasszikus és alternatív. Mindkét esetben a C3-at a C3 konvertáz nevű enzimkomplex bontja le. Két különböző út vezet különböző C3 konvertázok kialakulásához, de mindkettő a proteolitikus kaszkád láncában korábban aktivált két komplement komponens spontán kombinációja eredményeként jön létre. A C3 konvertáz a C3-at két fragmensre hasítja, amelyek közül a nagyobbik (C3b) a célsejt membránjához kötődik a C3 konvertáz mellett; Ennek eredményeként enzimkomplex képződik nagy méretek megváltozott specificitással - C5 konvertáz. A C5 konvertáz ezután hasítja a C5-öt, és ezáltal elindítja a lítikus komplex spontán összeépülését a késői komponensekből, a C5-ből C9-be. Mivel minden egyes aktivált enzim a következő proenzim számos molekuláját hasítja, a korai komponensek aktiválási kaszkádja erősítőként működik: minden egyes, a teljes lánc elején aktivált molekula számos lítikus komplex kialakulásához vezet.

A komplementrendszer aktiválásának főbb szakaszai.

A komplementrendszer aktiválásának klasszikus és alternatív módjai.

A komplementrendszer a reakciók biokémiai kaszkádjaként működik. A komplementet három biokémiai út aktiválja: a klasszikus, az alternatív és a lektin út. Mindhárom aktiválási útvonal a C3 konvertáz (a C3-at lebontó fehérje) különböző változatait termeli. Klasszikus módon(először fedezték fel, de evolúciósan új) az aktiváláshoz (specifikus immunválasz, szerzett immunitás) antitestekre van szükség, míg alternatívÉs lektin utak antigénekkel aktiválhatók antitestek jelenléte nélkül (nem specifikus immunválasz, veleszületett immunitás). A komplement aktiválásának eredménye mindenben három eset ugyanaz: a C3-konvertáz hidrolizálja a C3-at, létrehozva a C3a-t és a C3b-t, és a komplementrendszer elemeinek további hidrolízisét és aktiválási eseményeket okoz. A klasszikus úton a C3 konvertáz aktiválásához a C4bC2a komplex képződése szükséges. Ez a komplex a C2 és C4 hasításával jön létre a C1 komplex által. A C1 komplexnek pedig az M vagy G osztályba tartozó immunglobulinokhoz kell kötődnie az aktiváláshoz. A C3b a patogén mikroorganizmusok felszínéhez kötődik, ami a fagociták nagyobb „érdeklődését” eredményezi a C3b-vel kapcsolatos sejtekben (opszonizáció). A C5a egy fontos kemoattraktáns, amely segít új immunsejteket vonzani a komplement aktiválási területére. Mind a C3a, mind a C5a anafilotoxikus hatással rendelkezik, közvetlenül okozva a hízósejtek degranulációját (és ennek következtében a gyulladásos mediátorok felszabadulását). A C5b megkezdi a membrán támadó komplexek (MAC) képződését, amelyek C5b-ből, C6-ból, C7-ből, C8-ból és a polimer C9-ből állnak. A MAC a komplementrendszer aktiválásának citolitikus végterméke. A MAC transzmembrán csatornát képez, amely a célsejt ozmotikus lízisét okozza. A makrofágok elnyelik a komplementrendszer által jelölt kórokozókat.

Biológiai funkciók

Jelenleg a következő funkciókat különböztetjük meg:

1. Opsonizáló funkció. Közvetlenül a komplementrendszer aktiválódása után opszonizáló komponensek képződnek, amelyek bevonják a patogén organizmusokat vagy immunkomplexeket, vonzva a fagocitákat. A C3b receptor jelenléte a fagocita sejtek felszínén fokozza azok opszonizált baktériumokhoz való kötődését, és aktiválja a felszívódási folyamatot. Ezt a C3b-kötött sejtek vagy immunkomplexek fagocita sejtekhez való szorosabb kapcsolódását nevezzük immunkötődési jelenség.
2. Az immunkomplexek szolubilizálása (azaz feloldása) (a C3b molekulával). Komplementhiány esetén immunkomplex patológia (SLE-szerű állapotok) alakul ki. [SLE = szisztémás lupus erythematosus]
3. Gyulladásos reakciókban való részvétel. A komplementrendszer aktiválása biológiailag aktív anyagok (hisztamin, szerotonin, bradikinin) felszabadulásához vezet a szöveti bazofilekből (hízósejtek) és a vérben lévő bazofil granulocitákból, amelyek serkentik a gyulladásos választ (gyulladásos mediátorok). A lebomlás során keletkező biológiailag aktív komponensek C3És C5 vazoaktív aminok, például hisztamin felszabadulásához vezetnek a szöveti bazofilekből (hízósejtek) és a vérben lévő bazofil granulocitákból. Ez viszont a simaizomzat ellazulásával és a kapilláris endotélsejtek összehúzódásával jár együtt, ami növeli az erek permeabilitását. Töredék C5aés más komplement aktivációs termékek elősegítik a kemotaxist, a neutrofilek aggregációját és degranulációját, valamint az oxigén szabad gyökök képződését. A C5a állatoknak történő beadása artériás hipotenziót, pulmonális érszűkületet és az endothel károsodása miatt megnövekedett vaszkuláris permeabilitást eredményezett.
   C3a funkciók:
   • kemotaktikus faktorként működik, ami a neutrofilek vándorlását idézi elő a felszabadulás helye felé;
   • indukálják a neutrofilek kötődését az ér endotéliumához és egymáshoz;
   • aktiválja a neutrofileket, ami légzéskitörést és degranulációt okoz;
   • serkentik a neutrofilek leukotriének termelését.
4. Citotoxikus vagy litikus funkció. A komplementrendszer aktiválásának végső szakaszában a késői komplement komponensekből egy membrán támadó komplex (MAC) képződik, amely megtámadja a baktérium vagy bármely más sejt membránját és elpusztítja azt.

A C3b faktor hasításával képződő C3e faktor képes a neutrofilek csontvelőből való migrációját okozni, és ebben az esetben leukocitózist okoz.

A komplementrendszer aktiválása

Klasszikus módon

A klasszikus útvonalat a komplex aktiválása váltja ki C1(egy C1q molekulát és egy C1r és C1s molekulát tartalmaz). A C1 komplex a C1q-n keresztül kötődik az M és G osztályba tartozó, antigénekhez kapcsolódó immunglobulinokhoz. A hexamer C1q bontatlan tulipánokból álló csokor alakú, amelynek „rügyei” kötődhetnek az antitest helyéhez. Ennek az útnak az elindításához elegendő egyetlen IgM-molekula IgG-molekulákkal történő aktiválása kevésbé hatékony, és több IgG-molekulára van szükség.

С1q közvetlenül kötődik a kórokozó felszínéhez, ez konformációs változásokhoz vezet a C1q molekulában, és két szerinproteáz molekula C1r aktiválódását idézi elő. Hasítják a C1-eket (szintén egy szerin-proteázt). A C1 komplex ezután a C4-hez és C2-hez kötődik, majd lehasítja őket, így C2a és C4b képződik. A C4b és a C2a a kórokozó felszínén kötődik egymáshoz, és a klasszikus C3 konvertáz, C4b2a útvonalat alkotják. A C3 konvertáz megjelenése a C3 C3a és C3b hasadásához vezet. A C3b a C2a-val és a C4b-vel együtt a klasszikus útvonal C5 konvertázát alkotja. A C5 C5a-ra hasad, a C5b pedig a membránon marad és egyesül a C4b2a3b komplexszel. Ezután a C6, C7, C8 és C9 egyesül, és a membránon belül egy cső jelenik meg. Ez felborítja az ozmotikus egyensúlyt, és a turgor hatására a baktérium szétrobban. A klasszikus módszer pontosabban működik, hiszen így semmisül meg minden idegen sejt.

Alternatív út

Egy alternatív útvonalat a C3 hidrolízise indít el közvetlenül a kórokozó felszínén. Az alternatív útvonal a B és D faktorokat foglalja magában. Segítségükkel képződik a C3bBb enzim. A Protein P stabilizálja és biztosítja a hosszú távú működését. Ezután a PC3bBb aktiválja a C3-at, ami C5 konvertáz képződését eredményezi, és beindítja a membrán támadó komplexének kialakulását. A terminális komplement komponensek további aktiválása ugyanúgy történik, mint a komplement aktiváció klasszikus útja mentén. A folyadékban a C3bBb komplexben a B-t a H-faktor helyettesíti, és egy dezaktiváló vegyület (H) hatására C3bi-vé alakul, amikor a mikrobák bejutnak a szervezetbe, a C3bBb komplex felhalmozódik a membránon. A C5-höz kötődik, amely C5a és C5b részekre bomlik. A C5b a membránon marad. Ezután a C6, C7, C8 és C9 összekapcsolódik A C9 és a C8 összekapcsolása után a C9 polimerizálódik (akár 18 molekula térhálósodik egymással), és kialakul egy cső, amely áthatol a baktérium membránján, víz pumpálódik. és a baktérium szétrobban.

Az alternatív útvonal a következőképpen tér el a klasszikustól: amikor a komplement rendszer aktiválódik, az immunkomplexek képződése nem szükséges az első komplement komponensek - C1, C2, C4 - részvétele nélkül. Az is megkülönbözteti, hogy az antigének megjelenése után azonnal aktiválódik - aktivátorai lehetnek bakteriális poliszacharidok és lipopoliszacharidok (amelyek mitogének), vírusrészecskék és daganatsejtek.

A komplementrendszer aktiválásának lektin (mannóz) útvonala

A lektin útvonal homológ a komplement aktiválás klasszikus útjával. Mannóz-kötő lektint (MBL) használ, amely a klasszikus aktiválási útvonal C1q-szerű fehérje, amely a membránon lévő mannóz-maradékokhoz és más cukrokhoz kötődik, lehetővé téve számos kórokozó felismerését. Az MBL a kollektin fehérjék csoportjába tartozó tejsavófehérje, amely elsősorban a májban szintetizálódik, és a kórokozó felszínéhez közvetlenül kötve képes aktiválni a komplement kaszkádot.

A vérszérumban az MBL komplexet képez a MASP-I-vel és a MASP-II-vel (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding szerin proteázok). A MASP-I és a MASP-II nagyon hasonlóak a klasszikus aktiválási útvonal C1r-éhez és C1-jéhez, és közös evolúciós ősük lehet. Amikor több MBL aktív hely kötődik bizonyos módon A kórokozó foszfolipid kettősrétegén lévő orientált mannóz oldalláncok, a MASP-I és a MASP-II aktiválódnak, és a C4 fehérjét C4a és C4b, a C2 fehérjét pedig C2a és C2b részekre hasítják. A C4b és C2a ezután a kórokozó felszínén egyesülve C3 konvertázt képez, a C4a és C2b pedig kemoattraktánsként működik az immunrendszer sejtjei számára.

A komplementrendszer szabályozása

A komplementrendszer nagyon káros lehet a gazdaszövetekre, ezért aktivációját jól szabályozni kell. A legtöbb komponens csak a komplex részeként aktív, míg aktív formáik nagyon is létezhetnek rövid idő. Ha ezalatt az idő alatt nem találkoznak a komplex következő komponensével, akkor az aktív formák elvesztik a kapcsolatot a komplexszel és inaktívvá válnak. Ha valamelyik komponens koncentrációja a küszöbérték alatt van (kritikus), akkor a komplementrendszer működése nem jár élettani következményekkel. A komplementrendszert speciális fehérjék szabályozzák, amelyek még nagyobb koncentrációban találhatók meg a vérplazmában, mint maguk a komplementrendszer fehérjéi. Ugyanezek a fehérjék vannak jelen a membránokon is saját sejteket a testet, megvédve őket a komplementrendszer fehérjéinek támadásától.

A szabályozási mechanizmusok főként három ponton működnek.

1. C1. A C1 inhibitor szabályozza a klasszikus és a lektin aktivációs útvonalakat. Kétféleképpen hat: korlátozza a C4 és C2 hatását a C1r- és C1s-proteázok megkötésével, hasonló módon kikapcsolja a lektin útvonalat azáltal, hogy eltávolítja a MASP enzimeket az MBP komplexből.
2. C3 konvertáz. A C3 konvertáz élettartamát a bomlást gyorsító tényezők csökkentik. Néhányuk a saját sejtjeik felszínén található (például DAF és CR1). A C3 konvertázokra hatnak mind a klasszikus, mind az alternatív aktiválási útvonalakon. A DAF felgyorsítja az alternatív útvonal C3 konvertáz lebomlását. A CR1 (C3b/C4b receptor) főként a vörösvértestek felszínén található, és felelős az opszonizált immunkomplexek eltávolításáért a vérplazmából. Más szabályozó fehérjéket a máj termel, és inaktív állapotban feloldódnak a vérplazmában. Az I. faktor egy szerin proteáz, amely a C3b-t és a C4b-t hasítja. A C4-kötő fehérje (C4BP) lebontja a C4-et, és segít az I. faktor lebontásában, a H faktor a glikozaminoglikánokhoz kötődik, amelyek a saját sejtekben találhatók, de nem a kórokozósejteken. Ez a fehérje az I. faktor kofaktora, és gátolja a C3bBb aktivitását is.
3. C9. A CD59 és a Homologous Restriction Factor gátolja a C9 polimerizációját a membrán támadó komplex kialakulása során, megakadályozva annak kialakulását.

A komplementrendszer szerepe a betegségekben

A komplementrendszer számos immunrendszeri betegségben nagy szerepet játszik.

"Moszkvai Állami Állatorvosi Akadémia

és a róla elnevezett biotechnológia. K. I. Szkrjabin"

az "immunológia" tudományágban

„Kiegészítő rendszer. A rendszerelemek funkciói, szerepe a veleszületett és adaptív immunitásban"

Elkészült:

3. éves csoportos tanuló

az FVM nappali osztálya

Moszkva 2008.

Terv:

Bevezetés……………………………………………………………………………….……………………………..3

A komplement fehérjék szerkezete…………………………………………………………………………………….5

A komplement aktiválása…………………………………………………………………………………………..……..…..6

Kiegészítő receptorok……………………………………………………………………………………………………

A komplement biológiai hatásai……………………………………………………

Hivatkozások listája……………………………………………………………………………………………….20

Bevezetés.

A „komplement” kifejezést eredetileg Ehrlich használta a szérumban jelenlévő „további” aktivitás leírására, amely nélkül a specifikus antitestek nem képesek lizálni a baktériumokat. A komplementet először Buchner írta le 1889-ben „alexin” néven, egy termolabilis faktorként, amelynek jelenlétében a mikrobák lízise figyelhető meg. 1907 A Ferrata, savanyított víz ellen dializáló szérumot, megállapította, hogy a komplement fehérjék két frakcióra oszthatók: kicsapott euglobulinokra és egy vízoldható albuminfrakcióra (pszeudoglobulinokra). A komplementaktivitás csak mindkét frakció jelenlétében nyilvánult meg, majd a középső és a terminális résznek, később pedig a C"1 és C"2 komponenseknek nevezték. Ezt követően Sachs és Omorokov felfedezte, hogy a kobraméreg inaktivál egy másik komplement komponenst (C"3), Gordon pedig azt találta, hogy a következő komponenst (C"4) az ammónia elpusztítja. Nyitási sorrend felsorolt ​​komponensek A komplement nem felel meg a rendszer aktiválási reakciójába való belépés sorrendjének, és ez magyarázza modern nevezéktanának látszólagos logikátlanságát.

A komplement rendszer fehérjék összetett komplexe, amely főleg a β-globulin frakcióban jelenik meg, számozása, beleértve a szabályozókat is, körülbelül 20 komponensből áll, amelyek a vérszérum fehérjék 10%-át teszik ki.

A komplementrendszer nómenklatúrája.

A klasszikus aktivációs útvonal és a membrán lizáló komplex fehérjéi egyenként saját számmal vannak megjelölve, és a következő sorrendben lépnek be az aktiválási reakcióba: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9 . Köztük számos enzim-prekurzor - proenzim -, amelyek csak a hasítás után válnak aktivitásra. Kijelölés aktív enzim eltér inaktív elődjének felső indexszel való megjelölésétől. A hasítási termékeket ugyanúgy jelöljük, mint az eredeti komplement komponenseket, de kiegészítéssel kisbetűk- általában egy kisebb fragmenshez - „a”, és nagyobb fragmentumhoz - „b”, például C3a és C3b. Ez alól egy kivétel van: a C2b a kisebb, a C2a pedig a C2 nagyobb részét jelenti.

Az alternatív aktiválási útvonal fehérjéit faktoroknak nevezzük, és egybetűs szimbólumokkal jelöljük. A szövegben a szótényezőt általában az első F betűre rövidítik, vagy teljesen kihagyják. A szabályozó fehérjéket leggyakrabban funkcionális aktivitásuk nevének rövidítésével jelölik: például egy olyan fehérjét, amely felgyorsítja a klasszikus út C3 konvertázának disszociációját, a DAF (decay accelerating factor), vagy oroszul FUD (disszociáció) szimbóluma van. gyorsító tényező).

A komplement komponenseket megkötő sejtreceptorokat ligandumaik rövidítésével (például C5a receptor) vagy markermolekulákként nevezik el a CD-rendszer nómenklatúrájában. A főbb C3-fragmensek receptorait külön-külön számozzuk, 1., 2., 3. és 4. típusú komplementreceptorként (CR1, CR2, CR3 és CR4). Sajnos ennek következtében egyes receptorok be modern irodalom három szinonimája van, például C3b receptor = CR1 = CD35.

A komplementrendszer a veleszületett immunitás faktorai közé tartozik, és számos fehérjét foglal magában, amelyek egymás után, azaz egy kaszkádban hatnak, amelyben minden enzim katalizálja a következő enzim aktivitását. Legtöbb fontos összetevője A komplement a C3, amely ugyanolyan koncentrációban (1-2 mg/ml) van jelen a vérplazmában, mint egyes immunglobulinok. A komplement aktiválásának két fő útja a veleszületett és szerzett immunitás reakcióiban való részvételének jellemzőit tükrözi. A klasszikus út a szerzett immunitáshoz kapcsolódik, mivel a C1q fehérje kölcsönhatásba lép azokkal az antitestekkel, amelyek komplexet képeztek az antigénnel. A komplement aktiválásának alternatív módja a veleszületett immunitás mechanizmusaihoz kapcsolódik, kezdve az immunrendszerrel Nem a C3b specifikus kötődése a mikroorganizmus felszínéhez.

Az egyes komplementkomponensek in vivo aktivitását e fehérjék hiánya által okozott rendellenességek példáival illusztrálhatjuk. Az ilyen betegek fokozottan hajlamosak a visszatérő gennyesre bakteriális fertőzések, valamint az autoantitestek és immunkomplexek fokozott képződésével jellemezhető betegségek. Ezek a megfigyelések a komplement szükségességére utalnak mind az antibakteriális védelem, mind az egyébként autoimmun és immunkomplex betegségeket előidézni képes immunkomplexek eliminálására.

A gyulladás során a komplement aktiválása következtében a következők fordulnak elő:

Mikroorganizmusok és immunkomplexek opszonizálása;

A leukociták aktiválása;

A célsejtek lízise .

Opsonizáció Ez a fagocitózis stimulálása a komplement fehérjék célpontok (mikrobák, immunkomplexek stb.) felületéhez való kötődése következtében. A fehérjék opszonizáló receptoraival rendelkező fagocita sejtek megkötik a célpontokat, ami a fagociták aktivációját és a célpontok endocitózisát vagy fagocitózisát idézi elő.

Leukociták aktiválása A polimorfonukleáris granulociták és makrofágok specifikus receptorokkal rendelkeznek a célpontok felszínén proteolitikus reakciók kaszkádja eredményeként képződő kis komplement fehérjék fragmentumaihoz. Diffundálva környezet, ezek a fragmentumok vonzzák a fagocitákat (irányított sejtmozgás, vagy kemotaxis), és hozzájuk kötődve aktiválják őket.

A célsejtek lízise A komplement proteolitikus kaszkádja egy hidrofób „próba” bemerítésével a célsejt membrán lipid kettős rétegébe, majd ennek ozmotikus felszakadásával és lízisével ér véget.

A komplement képes megkülönböztetni az „én”-t a „nem-éntől”

A veleszületett immunitás egyik tényezőjeként a komplement olyan mechanizmusokat valósít meg, amelyek lehetővé teszik az „én” és a „nem-én” megkülönböztetését. Ennek a funkciónak a kulcsa a C3b azonnali megkötése minden idegen tárgyhoz, legyen az mikroorganizmus vagy immunkomplex; A szervezet saját sejtjeinek felületét speciális molekulák védik, amelyek nagyon hatékonyan korlátozzák a C3b lerakódását.

A komplement fehérjék szerkezete.

A komplement egy kaszkádhatású peptid-hidrolázok rendszere, amelyeket C1-től C9-ig jelölnek. Megállapítást nyert, hogy a legtöbb komplement komponenst hepatociták és más májmarkerek (kb. 90%, C3, C6, C8, B faktor stb.), valamint monociták/makrofágok (C1, C2, C3, C4) szintetizálják. , C5).

A komplementrendszer fehérjéi különböző szupercsaládokba tartoznak. Az egy szupercsaládba csoportosított fehérjék – például az immunglobulinok – számos közös szerkezeti és funkcionális tulajdonsággal rendelkeznek.

A komplement fehérjék szupercsaládokba sorolása lehetővé teszi számunkra, hogy jobban megértsük szerkezeti és funkcionális kapcsolataikat.

Például a komplement szabályozó fehérjék szupercsaládja, amelyeket komplementaktivációs szabályozóknak is neveznek. Ezek a következők:

A H faktor egy megnyúlt molekulájú vérplazmafehérje;

A C4-kötő fehérje egy heptamer plazmafehérje, amelynek molekulája pókszerű alakú;

A C3 konvertáz (FUD, CD55) - fehérje disszociációját gyorsító faktor sejtmembrán, egyfajta glikofoszfolipid „lábon” rögzül benne;

A membrán kofaktor fehérje (MCP, CD46) egy transzmembrán fehérje, amely kofaktorként működik a C3b hasításában:

Az 1-es típusú (CR1, CD35) és a 2-es típusú (CR2, CD21) komplement receptorok transzmembrán doménnel rendelkező celluláris receptorok.

A komplement szabályozó fehérjék családját az 1. kromoszómán elhelyezkedő, szorosan kapcsolódó gének csoportja kódolja. Bár szerkezetük nyilvánvaló, ezek a fehérjék ugyanazt a körülbelül 60 aminosavból álló domént tartalmazzák, amelyet rövid közös ismétlődésnek neveznek. Ez a domén sokszor előfordulhat az egyes molekulák szerkezetében, kialakítva annak vázát, és esetleg meghatározva a kötési specificitást. Ezeknek a fehérjéknek a szintézisét homológ, párhuzamosan elhelyezkedő exonok kódolják.

A családot alkotó hat fehérje számos közös funkciót is ellát a komplement aktiválásában: a H faktor, a C4-bp, a FUD, az ICD és a CR1 elnyomja a C4b2a és C3bBb komplexek, azaz a klasszikus és alternatív C3 konvertázok képződését. aktiválási utak. Ezen fehérjék némelyike ​​más általános funkciókat, de nem azonos, hanem csak részben fedi egymást. Ilyen funkciók a következők: a C2-C4b-hez és a B-faktor kötődésének elnyomása a C3b-hez, a C2a C4b-ből és Bb-C3b-ből való disszociációjának indukálása, az I. faktor kofaktoraként, a C3b és C4b katabolizmusáért felelős enzim.

Megjegyzendő, hogy a rövid közös ismétlődések más fehérjékben is jelen vannak, amelyek azonban nem lépnek kölcsönhatásba a komplementfehérjékkel; a véralvadási rendszer IL-2, β 2 -glikoprotein I és XIII faktor receptora.

A legtöbb komplement fehérje szerkezete „mozaik”. Molekuláris alap a fehérjék időn belüli affinitásaa klónoknak köszönhetően a családok világosabbá válnakkóstolgatják génjeiket. A modern elképzelések szerintniyam, az evolúció során sokszor előfordultexonok megkettőződése és ezek közötti „keveredés”.különböző gének által. Mivel egyidejűleg különböző gének részei, ezek megkettőződnekA DNS szakaszok párhuzamosan fejlődtekaktivitást és funkciót, bár bizonyos esetekben a tevékenység megszűnik, vagy újat szereznek.

Számos komplement fehérje különböző szupercsaládok génjeihez tartozó exontermékek „mozaikja”. Így a C1s, a klasszikus útvonal egyik enzime tartalmazza a szerin-észteráz aminosavszekvenciájának szakaszait és az alacsony sűrűségű lipoproteinek receptorát, valamint egy rövid közös ismétlődést, amely a komplement szabályozó fehérjék szupercsaládjában található. Hasonlóképpen a C6, C7, C8 és C9 - a membrán lizáló komplex komponensei - rendelkeznek általános tulajdonságok citotoxikus T-limfociták perforinjával és az eozinofilek kationos fehérjéjével.

A komplement aktiválása.

A komplement aktiválásának három útja (mechanizmusa) létezik: klasszikus, lektin és alternatív. Mindegyik olyan konvertáz képződéséhez vezet, amely a C3-at C3a-ra és C3b-re hasítja, amely a komplement kaszkádok bármelyikének központi pontja (1. ábra).

Gerinceseknél a komplementrendszer szövődménye párhuzamosan zajlott a növekedéssel általános szinten a veleszületett és szerzett immunválaszok szerveződése, szöveti differenciálódása és javítása. A komplementrendszert azonban már a ciklostomákban (lamrey and hagfish) - az élő gerincesek legalacsonyabb taxonjában - alternatív és lektin útvonalak képviselik, az evolúciósan fejlettebb porcos halakban pedig először jelenik meg a komplement aktiváció klasszikus útja.

A klasszikus és a lektin útvonal konvertáza a C4 és C2 - C4b2a fragmentumok kombinációja, míg az alternatív útvonal konvertáza a C3 és az FB - C3bBb komplexe. A C3b fragmens, amelyet mindkét konvertáz lehasít a C3-ról, a célmembránhoz kötődik, és fókuszba kerül kiegészítő oktatás C3b - a kaszkád ezen szakaszát erősítő huroknak nevezik.

Rizs. 1. A komplement aktiváció klasszikus és alternatív útjainak összehasonlítása

A komplement aktiválása mind a klasszikus, mind az alternatív útvonalon a C3 konvertáz megjelenéséhez vezet, amely a C3-at C3b-vé alakítja, és ez az átalakulás a teljes kaszkád központi eseménye. A C3b viszont aktiválja a terminális komplement komponensek láncát (C5-C9), és így litikus komplexet képez. Ha a klasszikus úton aktiválódik, az antigén először specifikus antitestekhez kötődik, és csak ezután következik be a C3 rögzítése. Az antitestek nem vesznek részt az alternatív aktiválásban. A C3b kovalens kötésével kezdődik a mikrobiális sejt citoplazmatikus membránján lévő hidroxilcsoportokhoz. Az alternatív útvonal mentén történő aktiválás a nem specifikus veleszületett immunitás mechanizmusaként szolgál, míg a klasszikus út link a veleszületett és szerzett immunitás között, amely viszonylag nemrég jelent meg a filogenezisben.

Egy további C3b molekula csatlakoztatásával mindkét C3 konvertáz C5 konvertázzá alakítható, amely katalizátorként működik a membrán lizáló komplexének kialakulásához vezető kaszkád első lépésében.

A komplement aktiválásának klasszikus módja.

A komplement aktiváció klasszikus útját leggyakrabban immunkomplexek váltják ki; az első enzimkomplex szerepét benne a C1 fehérje tölti be (1. táblázat).

Az aktiválást a C1 immunkomplexekben lévő antitestekhez való kötődése indítja el. A C1 enzimkomplex 5 molekulából áll - egy C1q, két C1r és két C1; kapcsolatuk a Ca 2+ -tól függ . Az aktiválási kaszkád első lépése a klasszikus út mentén az antitest kötődése a C1q molekula hat gömbdoménje közül legalább kettőhöz. A C1q 18 háromféle polipeptidláncból áll (6-6 A-, B- és C-típusú lánc). Mind a 18 lánc kollagénszerű N-terminálisaival (78 aminosav) kötélszerűen csavart, csavart láncot alkot, amelyből a láncok C-terminális szakaszai (103-108 aminosav) különböző irányokba térnek el, és végződnek. globuláris fejekkel, amelyek képesek kölcsönhatásba lépni az aggregált IgG-molekulák CH2-domének (az Fc-régiók részei) komplementkötő régióival egy antigénnel alkotott komplex részeként. A C1q molekulákat egy nem aggregált IgM molekula C3 doménjei is megköthetik, amelyek konformációja „lapos”-ról „foldozottra” változott az antigénnel való komplex képződés következtében.

Feltételezzük, hogy a gömb alakú C1q domének többpontos kötődése az immunkomplexekben lévő IgG vagy IgM molekulákkal a teljes C1 komplex konformációjának megváltozásához vezet, ami autokatalitikus önaktiválást idéz elő először az egyik, majd a többi C1r molekulánál. átalakulása az aktív C1r enzim két molekulájává, amelyek mindkét C1s molekulát hasítják, és két szerin-észteráz aktivitású C1s molekulát képeznek.

Táblázat 1. Kiegészítő aktivátorok.

A komplement aktiválásának lektin útja.

Szinte azonos a klasszikussal, de az antitestektől függetlenül vált ki.

A C1q fehérje a kalciumfüggő lektinek családjába tartozik, amelyet kollektinoknak (kollagén lektinek) neveznek. Ugyanez a fehérjecsalád magában foglalja a mannán-kötő lektint (MBL), más néven mannán-kötő fehérjét (MBP), a konglutinint, valamint a pulmonális felületaktív A és D fehérjéket. ennek köszönhetően képes kölcsönhatásba lépni két mannánkötő lektin-asszociált szerin proteinázzal, a MASP1-gyel és a MASP2-vel, amelyek szerkezete homológ a C1r-vel és a C1s-szel. Ez a kölcsönhatás, hasonlóan a C1qcC1rnC1sn-hez, antitest-független komplement aktivációhoz vezet a klasszikus útvonalon keresztül.

Ezenkívül a C1q közvetlenül kötődik, azaz. antitestek részvétele nélkül, egyes mikrobákkal, különösen mikoplazmákkal és számos retrovírussal (de nem HIV-vel).

A C1 hatására a C4 felhasad, és aktivált C4b képződik

A C4 komplement fehérje belső tioészter kötést tartalmaz, amelynek elhelyezkedése nagymértékben homológ a C3 tioészter tartalmú régiójával. Amikor a C4-et a C1s hasítja, két fragmentum jelenik meg: C4a. gyenge anafilatoxicitású, és nagyobb (instabil, közepes), C4b*. (A csillag annak a molekulának az instabil állapotát jelzi, amelyben a kötőhely aktiválódik.) Néhány ezredmásodpercen belül a C4b*-t megtámadják a közvetlen közelben található nukleofil csoportok. A legtöbb C4b* molekula hidrolizálódik, és inaktivált iC4b képződik. C4b* azonban kialakulhat kovalens kötések sejtmembrán molekulák amino- vagy hidroxicsoportjaival, a felszínen kötött C4b-vé alakulva.

A C4 két izotípusa ismert – C4A és C4B. Ezeket a fő hisztokompatibilitási komplex gének kódolják, amelyek párhuzamosan helyezkednek el. Az aktivált C4A túlnyomórészt aminocsoportokkal, a C4B pedig hidroxicsoportokkal lép kölcsönhatásba, amid- és észterkötéseket képezve. Így a C4A főként a fehérjékhez, a C4B pedig a szénhidrátokhoz kötődik.

A sejtfelszínen megkötött C4b pedig a C2 proenzim kötőhelyévé válik (Mg 2+ jelenlétében). A megkötött C2 a C1s szubsztrátjaként szolgál, amely felhasítja a C2b felszabadulásához, így a nagyobb fragmens, a C2a, a C4b-hez kötődik, ami a C4b2a, a klasszikus C3-konvertáz nevű enzimkomplex kialakulását eredményezi.

A C3 polipeptid szokatlan poszttranszlációs szerkezeti változásokkal rendelkező fehérje. található közelről A cisztein és a glutamin maradékok metastabil belső tioéter kötést képeznek az ammónia eliminációja miatt. Ennek a tioéternek az elektrofil (elektronelfogadó) karbonilcsoportja (-C + =0) érzékeny a nukleofil csoportok (elektrondonorok) támadására, beleértve a közeledő fehérje- és szénhidrátmolekulák amino- és hidroxicsoportjait. Így a C3 képes kovalensen kötődni ezekhez a molekulákhoz .

A C3a proteolitikus lehasadása a C3 α-lánc N-terminálisáról a C3 konvertáz hatására konformációs változáshoz vezet a molekula fennmaradó részében (azaz a C3b*-ban), ami a belső tioészter kötést nagyon instabillá teszi. Új kötőhellyé válik a C3b*-n belül, amely nagyon aktív kölcsönhatásra képes a közeli nukleofil csoportokkal. A C4b*-hez hasonlóan a C3b* molekulák többsége hidrolízisen megy keresztül, de néhány molekula az aktivációs hely közvetlen közelében található fehérjékhez és szénhidrátokhoz kötődik. Mivel a C3 konvertáz általában idegen felületen vagy immunkomplexeken képződik, a C3b főleg ott halmozódik fel. A kötött C3b ezután a további komplement aktiváció fókuszába kerül az úgynevezett alternatív útvonal-javító hurkon keresztül (2. ábra).

Rizs. 2. A komplement aktiválásának klasszikus útja

A folyékony fázisban a komplement aktiváció klasszikus útvonalának szabályozására két mechanizmus létezik. Az első a C1 inhibitor hatása, azaz. a szerin proteinázok inhibitora (serpin), amely megköti és inaktiválja a C1r-t és a C1-t.

A második mechanizmus a klasszikus C3 konvertáz, a C4b2a képződésének gátlása. A folyékony fázisban az I. faktor és a C4-kötő fehérje (C4-bp) így hat, együtt bontja le a C4b-t. Ezenkívül a C4-bp a C4b2a C2a és C4b disszociációját okozza.

A klasszikus útvonal mentén történő aktivációt a komplement és a gazdasejtek felületének kölcsönhatásának elnyomása is szabályozza. A gátlást komplement szabályozó fehérjék: a C3 konvertáz disszociációját gyorsító faktor (FUD, CD55), az 1-es típusú komplement receptorok (CR1, CD35) és a membrán kofaktor fehérje (MCD, CD46) végzik. Ezek a fehérjék hatnak alábbiak szerint:

Elnyomja a C2 kötődését a C4b-hez (FUD vagy CR1);

A C4b2a C2a és C4b (FUD és CR1) disszociációjának előidézése és felgyorsítása;

Kofaktorként működnek, serkentik a C4b katabolizmusát az I. faktor (ICD vagy CR1) hatására.

Létezik spontán aktiválás kiegészítik az alternatív útvonalon keresztül. A komplement „üres” alternatív aktiválása folyamatosan fenntartja a C3b* alacsony koncentrációját a vérplazmában.

A natív C3 molekulában lévő belső tioészter kötés érzékeny a spontán hidrolízisre az aktivált C3i formává. (A vérplazmában a C3 állandó, alacsony szintű, spontán aktiválódását "üresjáratnak" nevezik.) A keletkező C3i megköti a B faktort, hogy C3iB-t képezzen (3. ábra) . Hasonlóképpen, a C2 kötődik a C4b-hez (4. ábra). A fennmaradó C3iBb komplex egy folyékony fázisú alternatív útvonal C3 konvertáz , a C3 felosztása C3a és C3b részekre. Az autológ C3b sejtek felszínén kötött alternatív útvonal-fokozó hurok beindulását a komplement szabályozó fehérjék megakadályozzák.

Mivel a C3-konvertáz alternatív útvonala folyékony fázisban működik, az aktivitása eredményeként keletkező C3b* nagy részét a víz hidrolizálja és inaktiválja. Azonban idegen felülettel, különösen egy baktériumsejt membránjával való érintkezéskor a C3b* kovalensen kötődik, és elindítja az alternatív útvonal-erősítő hurok működését. Általános sémaábra mutatja be a komplement komponensek kölcsönhatását a klasszikus, lektin és alternatív mechanizmusok általi aktiválás során. 4.

A komplement aktiváció klasszikus és alternatív útvonala egyaránt a C3 konvertáz megjelenéséhez vezet: C4b2a és C3bBb. A klasszikus folyamat a Cis antigén-antitest komplex általi aktiválásával, majd a C4 és C2 komponensek aktivált C1-ek általi hasításával kezdődik. A kisebb fragmensek, a C4a és C2b felszabadulnak, a nagyobbak pedig C4b2a-t alkotnak. A C4 és C2 komponenseket a MASP (mannán-kötő lektin-asszociált szerin-proteináz), a Cis-hez hasonló lektin-útvonal-fehérje és az MBL (szérum-mannán-kötő lektin) is aktiválhatja. Az alternatív útvonal első szakaszában a „tétlen” aktivációból származó és a felszínhez kötődő C3b fehérje a B faktorral kombinálódik, amelyből a D faktor egy kisebb fragmenst - a Ba -t hasít le. Nagyobb B töredék, azaz. A Bb a C3b-vel kapcsolatban marad, és C3bBb-C3 konvertázt képez, amely további C3 molekulákat bont le (pozitív visszacsatolási mechanizmus). A komplementaktiváló felület (pl. mikroorganizmusok) stabilizálja a C3b-t, lehetővé téve a B faktorhoz való kötődését. Ez elősegíti a további alternatív komplement aktivációt. A klasszikus és alternatív utak C3 konvertázai emellett a C3b-t is hozzá tudják kötni, és C5 konvertáznak nevezett enzimkomplexeket képeznek (C4b2a3b, illetve C3bBb3b), amelyek aktiválják a komplementrendszer következő komponensét, a C5-öt.

Azokat a felületeket, amelyek intenzíven aktiválják a komplementet, védőnek nevezzük. , mivel a kapcsolódó C3b védett a proteolízistől. Az idegen felület, akárcsak a baktériumsejt membránja, „védi” a C3-at, mivel érintkezve vele nagyobb afferenciát mutat a B faktorral szemben, mint a H faktorral, és valószínűleg stabilabb konvertázt képez. Ezenkívül az idegen felületről hiányoznak a gazdaszervezet szabályozó fehérjék, amelyek gátolják a komplement aktivációt.

4. ábra A komplement aktiválásának hasonló szakaszai klasszikus, lektin és alternatív mechanizmusokkal

Bár nem teljesen világos, hogy mi a konkrét szerkezeti jellemzők Egy felület védőképességéhez szükséges, szénhidrát-összetétele különösen fontosnak tűnik. Például a savas cukrok, különösen a sziálsav jelenléte láthatóan segít megvédeni a szervezet saját sejtjeinek membránját a C3b fokozott lerakódásával szemben.

Egy C3b molekula kezdeti rögzítését a „védő” felülethez egy amplifikációs lépés követi, amelynek eredményeként sok további C3b molekula rögzítődik ugyanarra a helyre. A C3b gyors felhalmozódásának kulcsa a membránhoz kötött C3 konvertáz képződése.

"Boost Loop"

Az erősítő hurok egy pozitív visszacsatolási mechanizmus a komplement aktiválásában az alternatív útvonalon keresztül.

A felülethez kötődő C3b a B faktorhoz kötődik. A kapott C3bB a D faktor szubsztrátjává válik, egy szerin-észteráz, amely egy kis fragmenst, a Ba-t hasítja le a B faktorból. A felületen maradó C3bBb komplex nagyon gyorsan disszociál, ha nem. stabilizálódott a megfelelő (P) kötődésének eredményeként a C3bBbP komplex kialakulásához, amely az alternatív útvonal felülethez kötött C3 konvertáza.

A C3bBbP komplex sok új C3 molekulát bont le. Mivel a konvertáz a „védő” felületen helyezkedik el, a keletkező C3b* molekulák ott kötődnek, és nem máshol (5. ábra). .

Az amplifikációs hurok akkor is működik, ha a C3b a klasszikus (antitest-dependens) komplementaktiváció eredményeként a felülethez rögzítődik.

5. ábra."Boost Loop"

Az alternatív aktivációt a folyadékfázisban, amikor a C3b nem kötődik a felülethez, szorosan szabályozzák a klasszikus komplement aktivációt „visszatartó” fehérjékhez hasonló vagy azonos fehérjék. A C4-kötő fehérjével homológ H faktor, amelynek génje az RCA klaszterben található, a Bb disszociációját okozza a C3i-vel vagy C3b-vel alkotott komplexeiből, valamint kofaktorként működik a C3i és C3b katabolizációjában a az I. faktor részvétele a C3c-ben és a C3dg-ben .

Az amplifikációs mechanizmus szabályozása rendkívül fontos a szervezet számára. Ha nem működik, az erősödés (mint a pozitív visszacsatolás elve szerinti ciklikus folyamat) addig tart, amíg az összes C3 molekula teljesen le nem bomlik. (Ezt először egy örökletes betegségben szenvedő betegnél figyelték meg szabályozó enzim- I. faktor. I. faktor hiányában az amplifikációs hurok addig működik, amíg a beteg szérumában lévő összes C3 molekula C3b-vé nem alakul.

A szervezet saját sejtjeinek membránján mind a FUD, mind a CR1 felgyorsítja a C3bBb komplex disszociációját a C3b felszabadulásával. Mind a CR1, mind a LAB kofaktorként működik a C3b I. faktor általi hasításában . Teljesen hasonló módon a FUD, a LAB és a CR1 szabályozza a C4b2a (a klasszikus út C3 konvertáza) aktivitását, amikor az a sejtmembránokhoz kapcsolódik.

Így a felülethez kötött C3b sorsa a legfontosabb lépés abban a nem specifikus mechanizmusban, amellyel a komplementrendszer megkülönbözteti az „ént” a „nem-éntől”. A kötött C3b esetében két lehetőség van:

Amplifikáció: A C3b a B faktorhoz kötve konvertázt hoz létre, ami egyre több C3b molekula rögzítését okozza ugyanazon a felületen.

Szuppresszió: A C3b-t az I. faktor hasítja a három kofaktor egyikének részvételével: H faktor (plazmából), CR1 vagy LAB (felülethez kötött).

Az, hogy ezek közül a lehetőségek közül melyik valósul meg, a C3b-t megkötő felület jellegétől függ . Az olyan saját molekulák, mint a FUD, CR1 és LAB jelenléte az autológ (különösen a sejt) felületen hatékonyan korlátozza a C3 konvertázok képződését. Ellenkezőleg, egy idegen felület, például egy baktériumsejt membránja „védelmet” nyújt a C3b számára, mivel ezen a felületen a B faktor nagyobb afferentitással rendelkezik a C3b iránt, mint a H faktor. csak néhány C3b molekula vezet az alternatív útvonal - C3bBbP - viszonylag stabil C3 konvertáz kialakulásához, egy olyan enzimkomplexhez, amely egyre több C3b molekula kötődését okozza ugyanazon a területen.

A komplement aktiválásának utolsó fázisa egy membrán lizáló komplex képződése.

A komplement aktiválási reakciók kaszkádja egy lítikus komplex (litikus vagy membrántámadási komplex, LMC) képződésével végződik a C5 enzimatikus hasítása következtében, amely fehérje a C3-mal és C4-gyel homológ, de nem tartalmaz belső tioészter kötést.

Mielőtt a C5 konvertáz általi hasításon menne keresztül, a C5 szelektíven kötődik a C3b-hez összetételében. A klasszikus C5 konvertáz útvonal egy hárommolekuláris komplex, a C4b2a3b, amelyben a C4b-hez kovalensen kötődő C3b kötési állandója magasabb a C5-höz, mint a más sejtfelszíni molekulákhoz kötődő C3b-nek. Az alternatív útvonal C5 konvertáza szintén egy hárommolekuláris komplex - C3bBb3b, amelyben az egyik C3b kovalensen kapcsolódik a másikhoz. A C5 hasítása egy kis peptidfragmenst, a C5a-t, egy nagyon aktív anafilatoxint szabadít fel.

A membrán lízis komplex a C5b-9 nem enzimatikus összeállításával jön létre

Az LMC későbbi képződése enzimek részvétele nélkül történik. A C5b komponens a C6-hoz kötődik, és C5b6-ot képez, amely kölcsönhatásba lép a C7-tel, és a C5b67 komplexet képezi. . A C7 kötődése következtében a hidrofil C5b6 a C5b67 hidrofób komplexsé alakul, amely előnyösen beépülhet a lipid kettős rétegbe. C8, majd egymást követően legfeljebb 14 C9 monomert adunk ehhez a komplexhez. Ennek eredményeként litikus „szonda” vagy pórusképző molekula képződik, amelynek első elektronmikroszkópos felvételeit Humphrey és Durmashkin készítette. . Bár a C8-nak a C5b67-hez való kapcsolódása után a komplex már kisebb lítikus aktivitást mutat, teljes kifejlődése a polimerizált C9-től függ.

A képződött C5b67 hidrofób komplex képes spontán behatolni a sejtfelszín közelében található más sejtek membránjaiba, ahol a komplement elsődleges aktiválása megtörténik. A „reaktív lízis” folyamata, ha szabályozatlan, károsíthatja a szervezet saját szöveteit. Számos fehérje gátolja a „reaktív lízist” azáltal, hogy a folyékony fázisban a C5b67-hez kötődik, mielőtt az a szervezet saját sejtjeinek membránjához kötődik. Ezen fehérjék közül a vérplazma tartalmazza a legmagasabb koncentrációban S-proteint, vagyis vitronektint. Az általa alkotott SC5b67 komplex nem képes behatolni a lipid kettős rétegbe; Ez a képesség szintén hiányzik a C5b678 komplexből, mivel az alacsony sűrűségű lipoproteinekhez (LDL) kötődik, ha a C8 hozzáadása a C5b67-hez a folyékony fázisban történik.

A gazdasejt membránja fehérjéket tartalmaz, amelyek megvédik a lízistől LMK akciója.

Az eritrociták, amint azt korábban megállapították, könnyen lizálják heterológ komplementtel, és nehezebben homológ komplementtel. Az ilyen fajkorlátozás alapja a speciális membránfehérjék felfedezése után vált világossá, amelyek megvédik a szervezet sejtjeit az LMC hatására bekövetkező lízistől. Két ilyen fehérjét már részletesen tanulmányoztak. Az első a CD59, egy glikofoszfolipid szárhoz rögzített fehérje számos sejt membránjában. A C8-hoz a C5b-8 komplex részeként kötődik, és gátolja a C9 sejtmembránba való bemerülését és kibontakozását. . A második fehérje egy homológ restrikciós faktor (HRF), amely ugyanolyan aktivitást mutat, mint a CD59, de gyengébb inhibitora a C9 membrán beépítésének. A GRF (móltömeg 65 kDa) szintén glikofoszfolipiden keresztül kapcsolódik a membránhoz; aminosavsorrendjét még nem határozták meg.

Figyelemre méltó, hogy a sejtmaggal rendelkező sejtek, különösen a szervezet saját immunrendszerének sejtjei, jobban ellenállnak a komplementfüggő lízisnek, mint a vörösvérsejtek, mivel képesek aktívan eltávolítani az LMC-t azon membránfragmensek endocitózisával és exocitózisával, amelyekbe bekerülnek. behatolt.

26.1. Általános koncepció
A komplement a vérszérum komplex fehérje komplexe.
V. A komplementrendszer 30 fehérjéből áll (a komplementrendszer komponensei vagy frakciói).
B. A komplementrendszer egy kaszkádfolyamat következtében aktiválódik: az előző reakció terméke katalizátorként működik a következő reakcióban. Ezen túlmenően, ha egy komponens egy része aktiválódik, az első öt komponensben felhasad. Ennek a hasításnak a termékeit a komplementrendszer aktív frakcióinak nevezzük.
1. Az inaktív frakció hasítása során keletkező fragmentumok közül a legnagyobb (b betűvel jelölve) a sejtfelszínen marad - a komplement aktiváció mindig a mikrobasejt felszínén történik, az eukarióta sejtek felületén nem. . Ez a fragmentum megszerzi az enzim tulajdonságait, és képes befolyásolni a következő komponenst, aktiválva azt.
2. A kisebbik töredék (a betűvel jelölve) oldható és „bemegy”. folyékony fázis, azaz vérszérumba.
B. A komplementrendszer törtjeit eltérően jelöljük.
1. A komplementrendszer kilenc elsőként felfedezett fehérjéjét C betű jelöli (tól angol szó kiegészítés) a megfelelő számmal.
2. A komplementrendszer fennmaradó frakcióit mások jelölik ki latin betűkkel vagy ezek kombinációi.
D. A komplement jelentősége a makroorganizmus számára nagy és változatos (további részletekért lásd a 26.6. fejezetet).
1. A komplementrendszer egyes aktív frakciói proteázok.
2. Egyesek az antigén-antitest komplexhez (immunkomplex) kötődnek.
3. Mások aktiválják a hízósejteket és a kapcsolódó vaszkuláris gyulladásos reakciókat.
4. És végül, a komplement frakciók egy része perforálja a baktériumsejtek membránjait.

26.2. Az aktiválási útvonalak kiegészítése
A komplement aktiválásának három módja van: klasszikus, lektin és alternatív.
V. A komplement aktiválásának klasszikus útja a fő. Részvétel ezen a komplement aktiválási útvonalon - fő funkciója antitestek.

26.2-2. A komplement aktiváció klasszikus útvonalának diagramja

1. A komplement aktiválását a klasszikus útvonal mentén egy immunkomplex váltja ki: egy antigén komplex immunglobulinnal (G osztály – az első három alosztály – vagy M). Az ellenanyag helyét a C-reaktív fehérje „átveheti” – egy ilyen komplex a klasszikus útvonalon a komplementet is aktiválja.
2. A komplement aktiváció klasszikus útja a következő (26.2-1. ábra).
A. Először a C1-frakció aktiválódik: három részfrakcióból áll össze (C1q, C1r, C1s), és C1-észteráz enzimmé (C1qrs) alakul át.
b. A C1-észteráz lebontja a C4-frakciót.
V. Az aktív C4b frakció kovalensen kötődik a mikrobiális sejtek felületéhez (de nem a mikroorganizmus saját eukarióta sejtjeihez), és itt hozzáadja önmagához a C2 frakciót.
d. A C2 frakciót a C4b frakcióval kombinálva a C1-észteráz hasítja a C2b aktív frakcióvá.
e. A C4b és C2b aktív frakciók egy komplexbe – C4bC2b –, amelynek enzimaktivitása van. Ez a klasszikus útvonal úgynevezett C3 konvertáza.
e. A C3 konvertáz lebontja a C3 frakciót, és nagy mennyiségű aktív C3b frakciót termel.
és. Az aktív C3b frakció csatlakozik a C4bC2b komplexhez, és C5 konvertázzá (C4bC2bC3b) alakítja át.
h. A C5 konvertáz hasítja a C5 frakciót.
És. A kapott aktív C5b frakció a C6 frakcióhoz kapcsolódik.
j. A C5bC6 komplex csatlakozik a C7 frakcióhoz.
l. A C5bC6C7 komplex a mikrobiális sejtmembrán foszfolipid kettős rétegébe integrálódik.
m. Protein C8 kapcsolódik ehhez a komplexhez.
n. A mikrobiális sejtmembrán foszfolipid kettős rétegében lévő teljes komplexummal együtt a C8 fehérje a C9 fehérje 10-16 molekulájának polimerizációját katalizálja. Ez a polimer körülbelül 10 nm átmérőjű, nem összeeső pórust képez a mikrobasejt membránjában (26.2-2. ábra), ami a mikroba líziséhez vezet (mivel a felületén sok ilyen pórus képződik - az „aktivitás” egy egység C3 konvertáz kb. 1000 por) megjelenéséhez vezet. A komplement aktiváció eredményeként kialakuló C5bC6C7C8C9 komplexet membrán támadó komplexnek (MAC) nevezik.

Rizs. 26,2-2. A MAC képződés sémája (balra) és a komplement aktiválásának eredménye - pórus képződése a mikrobiális membrán foszfolipid kettős rétegében, ami a mikrobasejt ozmotikus líziséhez vezet (jobbra)

26.2-3. A komplement aktiváció lektin útvonalának diagramja

B. A komplement aktiváció lektin útját normál vérszérumfehérje - mannán-kötő lektin (MBL) - komplexe váltja ki a mikrobiális sejtek felszíni szerkezetének szénhidrátjaival (mannóz maradékokkal). A folyamat eredményeként aktiválódó MSL-hez kötődő szerin-proteáz a klasszikus út C1-észterázához hasonlóan hat, amely mentén valójában további események alakulnak ki, amelyek MAC kialakulásával végződnek (26.2-3. ábra). .
B. A komplement aktiválásának alternatív útja (26.2-4. ábra) a C3b aktív frakció kovalens kötésével kezdődik - amely a vérszérumban mindig jelen van a C3-frakció itt állandóan előforduló spontán hasadása következtében -. nem az összes, hanem egyes mikroorganizmusok felszíni molekulái.

Rizs. 26,2-4. Az alternatív komplement aktivációs útvonal diagramja

1. A további események a következők szerint alakulnak.
A. A C3b megköti a B faktort (amely szerkezetileg és funkcionálisan homológ a C2 faktorral), létrehozva a C3bB komplexet.
b. Amikor a B faktor a C3b-hez kötődik, a D faktor (szérum szerinproteáz) szubsztrátjaként működik, amely lehasítja azt, és létrehozza a C3bBb aktív komplexet. Ez a komplex enzimatikus aktivitással rendelkezik, szerkezetileg és funkcionálisan homológ a klasszikus útvonal C3 konvertázával (C4bC2b), és az alternatív útvonal C3 konvertázának nevezik.
V. Az alternatív útvonal C3 konvertáz maga instabil. Annak érdekében, hogy a komplement aktiváció alternatív útvonala sikeresen folytatódjon, ezt az enzimet a P faktor (properdin) stabilizálja.
d. Ami ezután történik, hasonló a komplement aktiválásának klasszikus útjához.
1. Sok C3b keletkezik és kialakul a C3bBbC3b komplex, ami egy C5 konvertáz.
2. A C5 aktiválása membrántámadási komplex kialakulásához vezet (lásd a 26.2.A.2.i-26.2.A.2.n szakaszokat).
2. A fő funkcionális különbség a komplement aktiváció alternatív útvonala között a klasszikushoz képest a kórokozóra adott válasz gyorsasága, mivel nem igényel időt a specifikus antitestek felhalmozódásához és az immunkomplexek kialakulásához.
D. Fontos megérteni, hogy a komplement aktiváció klasszikus és alternatív útja párhuzamosan hat, egymást is erősítve (azaz erősítve). Más szóval, a komplement nem „a klasszikus vagy alternatív” utakon, hanem „a klasszikus és alternatív” aktivációs utakon keresztül aktiválódik. Ez a lektin aktivációs útvonal hozzáadásával egyetlen folyamat (lásd 26.2-5. ábra), amelynek különböző összetevői egyszerűen eltérő mértékben nyilvánulhatnak meg.

26.3. Anafilotoxinok
A C3a és C5a aktív komplement frakciókat anafilotoxinoknak nevezik, mert többek között részt vesznek az anafilaxiás reakciónak nevezett allergiás reakcióban (lásd alább). A legerősebb anafilotoxin a C5a.
A. Az anafilotoxinok a makroorganizmus különböző sejtjeire és szöveteire hatnak.
1. A hízósejtekre gyakorolt ​​hatásuk az utóbbiak degranulációját okozza.
2. Az anafilotoxinok a simaizmokra is hatnak, ezek összehúzódását okozzák.
3. Az érfalra is hatnak: aktiválják az endotéliumot, növelik annak permeabilitását, ami a gyulladásos reakció kialakulása során feltételeket teremt a folyadék és a vérsejtek extravazációjához az érágyból.
B. Ezen kívül az anafilotoxinok immunmodulátorok, pl. az immunválasz szabályozóiként működnek.
1. A C3a immunszuppresszorként működik (azaz elnyomja az immunválaszt).
2. A C5a immunstimuláns (azaz fokozza az immunválaszt).

26,2-4. A komplement aktiválásának általános sémája

26,2-5. A komplement aktivációs útvonalak kapcsolatát szemléltető diagram

26.4. A komplement komponensek receptorai
A komplement frakciók csak akkor képesek befolyásolni a makroorganizmus sejtjeit, ha az utóbbiak rendelkeznek megfelelő receptorokkal.
A. A fagocitáknak van egy C3b receptora. Ez a receptor a fagociták nagyobb aktivitását okozza az opszonizált mikrobákkal szemben (nevezetesen azokkal, amelyek felületén a C3b-frakció található).
B. A vörösvérsejtek specifikus receptorokkal rendelkeznek a C3b és C4b frakciókhoz. Ezekkel a receptorokkal az eritrociták a keringő immunkomplexek (CIC) összetételében megkötik a komplement megfelelő frakcióit, és ezeket a komplexeket a lép és a máj makrofágjaihoz szállítják, amelyek elpusztítják azokat, ezáltal megtisztítják (azaz megtisztítják) a vért a CIC-től.
B. A C5a-frakció receptorai a hízósejteken találhatók, amelyeken keresztül ez az anafilatoxin aktiválja ezeket a sejteket, és degranulációt okoz.
D. A makrofágok ugyanazzal a receptorral rendelkeznek, aminek köszönhetően a C5a frakció aktiválja ezeket a sejteket.

26.5. A komplementrendszer szabályozása
Normális esetben, ha a makroorganizmus belső környezetében nincs kórokozó, a komplementrendszer spontán aktivitása alacsony. A komplement aktiváció kaszkád mechanizmusát az aktivátorok „kiváltják”, működésének a „visszacsatolás” típus szerinti szabályozását pedig az inhibitorok, amelyek nélkül minden egyes aktiválási epizód a teljes rendszer teljes kimerülésével végződne.
A. A komplementrendszer aktivátorai olyan molekuláris komplexek, amelyek egy mikroorganizmus felszínén helyezkednek el, és beindítják a komplement aktivációs folyamatát egyik vagy másik útvonalon. Ezeket már fentebb említettük (lásd a 26.2 pontot).
1. Két komplex aktiválja a klasszikus komplement aktiválási útvonalat.
A. Immunkomplex (antigén-antitest komplex).
b. Antigén komplex C-reaktív fehérjével.
2. A komplement aktiváció lektinútjának aktivátora normál vérszérumfehérje - mannánkötő lektin (MBL) - komplexe a mikrobasejtek felszíni szerkezetének szénhidrátjaival (nevezetesen mannóz maradékokkal).
3. Két komplex aktiválja a komplement aktiváció alternatív útvonalát.
A. A C3b aktív frakció (kovalens kötődés eredményeként) komplexe - amely a C3-frakció itt folyamatosan előforduló spontán hasadása következtében mindig jelen van a vérszérumban - nem mindegyik, hanem néhány felszíni molekulával. mikroorganizmusok.
b. Az A és E osztályú immunglobulinok aggregálódnak a mikroba felületén.
B. A komplementrendszer gátlói a vérszérumban vagy a sejtmembránban lokalizálódnak.
1. A vérszérumban öt fehérje - a komplementrendszer gátlói - lokalizálódik.
A. A C1 inhibitor (C1inh) inaktiválja a C1qrs aktív frakcióját (azaz a C1 észterázt).
b. A C4-kötő fehérje (C4BP) lehetővé teszi a C4b faktor I. faktor általi lebontását.
V. H faktor – elérhetővé teszi a C3b faktort az I. faktor általi lebontáshoz.
d. Az I. faktor hasítja a C3b-t (komplexben a H faktorral) és a C4b-t (komplexben a C4BP-vel).
e. A Protein S kötődik a C5bC6C7 komplexhez, és megakadályozza a membrántámadási komplex további kialakulását.
2. Az emlőssejteken (és ennek megfelelően az emberi sejteken) három fehérje, a komplementrendszer inhibitora található.
A. A DAF (decay-accelerating factor = bomlást gyorsító tényező) inaktiválja a C4bC2b-t (mivel a C2 helyett a C4b-hez kötődik).
b. Az MCP (membrán kofaktor a proteolízis) lehetővé teszi a C3b faktort az I. faktor általi lebontáshoz.
V. A protektor (más néven CD59 molekula) inaktiválja a membrán támadó komplex fehérjéit (megakadályozza saját sejtjei C-közvetített lízisét)

26.6. A komplementrendszer funkciói
A komplementrendszer nagyon fontos szerepet játszik a makroorganizmus kórokozók elleni védelmében.
A. A komplement rendszer részt vesz a mikroorganizmusok inaktiválásában, beleértve a mikroorganizmusok inaktiválását. közvetíti az antitestek hatását a mikrobákra.
B. A komplementrendszer aktív frakciói aktiválják a fagocitózist.
B. A komplement rendszer aktív frakciói részt vesznek a gyulladásos válasz kialakításában.

26.7. A komplementrendszer aktivitásának meghatározása
A komplementaktivitás meghatározására a modern immunológiai laboratóriumok a hemolízis reakciót és az enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatot (ELISA) alkalmazzák, amely a Mancini radiális immundiffúziós reakciót váltotta fel.
A. A hemolízis reakciót a komplementtiter meghatározására és a komplementrendszer általános aktivitásának mérésére használják.
1. A komplement titer a vérszérum azon maximális hígítása, amely az antieritrocita antitestekkel feltöltött birka vörösvértestek lízisét okozza (ún. hem rendszer).
2. Alatt általános tevékenység A komplementrendszerek értik a komplement azon mennyiségét, amely biztosítja a hem rendszer vörösvérsejtjeinek 50%-ának lízisét (CH50).
B. Az enzimes immunoassay-t a komplementrendszer egyes komponenseinek (C1q, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, propertydin, B faktor, C1 inhibitor) vérszérumkoncentrációjának meghatározására használják. Korábban a koncentráció a legfontosabb funkcionálisan A komplement rendszer frakcióit (általában C3 és C4) a Mancini immundiffúziós reakcióval határozták meg, de a modern ELISA analizátorokkal felszerelt laboratóriumokban erre a célra enzimhez kötött immunszorbens assay-t alkalmaznak, amely jelentősen kibővítette az értékelési lehetőségeket. funkcionális állapot a beteg komplementrendszere.

Előző cikk: Mekkora a fénysebesség Következő cikk: Harmonikus rezgések Az oszcillációs frekvencia fizikai képlete